《PNAS》面向所有变体的SARS-CoV-2靶点

　　

   

   

longHR2_45抑制剂(红色部分)与SARS-CoV-2刺突蛋白的HR1部分(浅蓝色部分)结合的低温电子显微镜结构。

导致COVID-19的病毒，称为SARS-CoV-2，利用它的刺突蛋白粘附并感染我们的细胞。病毒进入我们细胞的最后一步是让它的部分刺突蛋白像扭结一样，迫使宿主细胞的外膜与病毒融合。Kailu Yang，在Axel Brunger的实验室，斯坦福大学的同事，加利福尼亚大学伯克利分校，哈佛医学院和芬兰大学的合作者，已经生成了一种基于刺突蛋白扭曲部分的分子(称为HR2)，它会粘附在病毒上，防止刺突蛋白扭曲。他们的研究表明，即使是新的SARS-COV-2变种，它也能防止细胞感染。Yang的研究成果发表在10月份的《PNAS》上，并将于2月21日(周二)在加州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上发表。

其他治疗COVID-19的方法是粘附在刺突蛋白的外部，阻止它感染细胞，但它们有缺点。例如，bebtelovimab是一种针对刺突蛋白的抗体疗法，然而，它对新的COVID-19变体效果不佳，因为那部分刺突蛋白随着时间的推移发生了突变。Yang和Brunger希望他们的分子，他们称之为longHR2_42抑制剂，是开发一种新型抗病毒治疗方法的先导化合物，即使有新的变异也能预防感染。

longHR2_42抑制剂可能对进化中的病毒有效的原因是，它是基于长刺蛋白的一部分，即使其他部分发生了变化，这些蛋白质也没有发生变化。“在病毒中，刺突蛋白的两部分结合在一起形成了这个束。所以我们只是从这束蛋白质中取出一小部分，通过化学合成这一小部分，它就可以插入刺突蛋白中，防止病毒感染细胞。”在这次COVID-19大流行之前，过去的研究旨在创造一种类似的分子，以阻止SARS冠状病毒的感染，但过去的尝试不如longHR2_42抑制剂有效。

Brunger认为他们的分子比过去的尝试更有效，因为Yang的工作确定了SARS-CoV-2病毒扭曲在一起的部分的详细结构，称为融合后所谓的HR1HR2复合体，所以他们知道更长的分子将有助于从一开始阻止刺突蛋白扭曲成HR1HR2复合体。Brunger说:“根据结构，我们使分子比以前发表的作品长一些，事实上，我们在融合和感染实验中证实，这个更长的分子抑制效果更好。”

该团队目前正在感染SARS-CoV-2的小鼠中测试longHR2_42抑制剂(与芬兰大学的Giuseppe Ballisteri及其同事合作)。他们希望能够通过吸入器将其输送到人体，使其进入气道，这正是你想要治疗早期感染以防止感染恶化的地方。Brunger解释说:“人们开始流鼻涕的那一刻就是服用它的时候。”

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