打破长期以来的假设：迄今为止发现的最小的人类蛋白质！

进化上年轻的微蛋白在人类中是独一无二的，研究人员最近发现了数千个。Norbert Hübner和来自波黑和其他机构的同事在《分子细胞》中描述了这些微小蛋白质的起源，并解释了它们可能影响重要的细胞过程。

　　

   

   

线粒体(绿色)和细胞核(蓝色)中的微蛋白在人类细胞中过度表达。黄色和粉色区域表示微蛋白信号与线粒体和核信号重叠。

每个生物学家都知道，小的结构有时会产生很大的影响：数百万的信号分子、激素和其他生物分子在我们的细胞和组织中忙碌着，在我们体内发生的许多关键过程中起着主导作用。然而，尽管有了这些知识，生物学家和医生长期以来忽视了一类特殊的蛋白质，他们的假设是，因为这些蛋白质太小了，而且只在灵长类动物身上发现，所以它们无足轻重，没有任何功能。几年前，Max Delbrück中心的Norbert Hübner教授和荷兰Princess Máxima儿童肿瘤中心的Sebastiaan van Heesch博士的发现改变了这种观点:“我们是第一个证明人类器官中存在数千种新的微蛋白（microprotein）的人，”Hübner说。

在《分子细胞》杂志上发表的一篇新论文中，Hübner和van Heesch领导的团队再次描述了他们如何系统地研究这些微型蛋白质，以及他们从中学到的东西。

Hübner实验室的进化生物学家Jorge Ruiz-Orera博士解释说:“我们发现了这些蛋白质在哪些基因组序列中被编码，以及在其进化过程中何时发生DNA突变。”Ruiz-Orera的生物信息学基因分析显示，大多数人类微蛋白在进化过程中比科学家目前已知的较大蛋白质晚了数百万年。

然而，巨大的年龄差距似乎并没有阻止蛋白质相互“对话”。“我们的实验室实验表明，年轻和年老的蛋白质可以相互结合，这样做可能会相互影响，”主要作者Jana Schulz博士说。因此，她怀疑，与长期以来的假设相反，微蛋白在各种细胞功能中起着关键作用。由于相对快速的“创新和适应”，年轻蛋白质也可能大量参与进化发展。van Heesch说:“进化可能比我们之前认为的更有活力。”

只存在于人体内的蛋白质

研究人员惊讶地发现，这些年轻得多的微蛋白可以与老一代的相互作用。这一观察结果来自于2017年Max Delbrück中心开发的生物技术筛选方法进行的实验。在与Philipp Mertins博士和蛋白质组学平台的合作下，Max Delbrück中心与柏林卫生研究所(Charité (BIH)联合运营，在膜上合成微型蛋白质，然后用含有已知存在于人类细胞中的大多数蛋白质的溶液进行培养。然后，复杂的实验和计算机辅助分析使研究人员能够识别单个的结合对。

“如果一种微蛋白与另一种蛋白质结合，并不一定意味着它会影响另一种蛋白质的工作方式或蛋白质参与的过程。”然而，结合的能力确实表明这些蛋白质可能会影响彼此的功能。Max Delbrück中心与Michael Gotthardt教授和Thomas Willnow教授合作进行的初始细胞实验证实了这一假设。这使得Ruiz-Orera怀疑微蛋白“可能会影响比它们古老数百万年的细胞过程，因为一些古老的蛋白质存在于最早期的生命形式中。”

Ruiz-Orera说，与我们基因组中编码的已知旧蛋白质不同，大多数微蛋白或多或少是“凭空冒出来的“——换句话说，是从以前不负责产生蛋白质的DNA区域冒出来的。因此，微蛋白没有采取“传统的”和更容易从现有版本复制和衍生的路线。由于这些小蛋白质只在人类进化过程中出现，它们在大多数其他动物的细胞中都没有，比如小鼠、鱼和鸟类。然而，这些动物被发现拥有自己的年轻小蛋白质集合。

目前为止最小的蛋白质

在他们的工作中，研究人员还发现了迄今为止发现的最小的人类蛋白质:“我们发现了200多个超小蛋白质，所有这些蛋白质都小于16个氨基酸，”氨基酸是蛋白质的唯一组成部分。这就提出了一个问题：蛋白质可以有多小——或者更确切地说，它必须有多大才能发挥作用。通常，蛋白质由几百个氨基酸组成。

科学家们已经知道的小蛋白质被称为多肽，具有激素或信号分子的功能。它们是从较大的前体蛋白中分离出来的。“我们现在的研究表明，相似大小的多肽可以以不同的方式发育，”。这些最小的蛋白质也可以非常特异性地与较大的蛋白质结合，但目前尚不清楚它们是否可以成为激素或类似物质，“我们还不知道大多数这些微蛋白质在我们体内的作用，”Sandmann说。

然而，这项研究确实为这些分子的能力提供了一个线索:“这些初步的发现开辟了许多新的研究机会，”van Heesch说。显然，微蛋白对研究人员来说太重要了，不能一直忽视它们。Van Heesch说，生物分子和医学研究界对这些新发现非常热情，比如“这些微蛋白与心血管疾病和癌症有关，因此可以用作诊断和治疗的新靶点。”几家美国生物技术公司已经在这个方向上进行研究。目前这篇论文背后的团队也有一个宏大的计划:他们的研究调查了281种微生物蛋白，但现在的目标是扩大实验范围，包括最近编目的7000种微生物蛋白中的更多微蛋白，希望这将揭示许多尚未发现的功能。

文章标题

Evolutionary origins and interactomes of human, young microproteins and small peptides translated from short open reading frames