我国学者在重塑炎症微环境治疗骨关节炎研究方面取得进展

　　

图 抗炎药物设计与巨噬细胞表型转变

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81973259、82072428）等资助下，北京大学药学院王坚成教授团队和北京大学第三医院江东教授团队在重塑炎症微环境治疗骨关节炎研究方面取得进展，研究成果以“纳米药物通过同时清除一氧化氮和沉默碳酸酐酶9促进进展期骨关节炎的滑膜巨噬细胞重编程（Nanomedicines Reprogram Synovial Macrophages by Scavenging Nitric Oxide and Silencing CA9 in Progressive Osteoarthritis）”为题，于2023年2月7日在线发表于期刊《先进科学》（Advanced Science）杂志，论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202207490。

　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种临床常见的关节退行性疾病，在我国发病率高达8.9%，以其复杂的发病机制和多组织的病理改变而成为世界第一大致残性疾病。在OA的进展过程中，滑膜M1型巨噬细胞可通过大量分泌一氧化氮（NO）等促炎因子引起滑膜炎症，持续触发全关节的炎症反应，但目前对巨噬细胞M1/M2（促炎/抗炎）表型的调控仍是一项难题。

　　OA患者关节腔内的pH值较正常人低，而酸性的微环境与炎症息息相关。该研究团队以酸性微环境为切入点，发现OA患者与OA模型小鼠的关节滑膜巨噬细胞表面的碳酸酐酶9（CA-9）表达显著增加，抑制CA-9的表达，可促使滑膜巨噬细胞M1型向M2型转变；继而设计合成了CA-9 siRNA和NO清除器的“二合一”纳米载体（NAHA-CaP/siRNA纳米粒），其以透明质酸（HA）为骨架，小干扰RNA（siRNA）为内核，阿仑膦酸和邻苯二胺为侧链。体外实验表明，NAHA-CaP/siRNA纳米粒可显著清除细胞内NO，并降低CA-9 mRNA的表达水平，从而诱导滑膜M1型巨噬细胞极化为M2型；关节炎症微环境的改善，使关节软骨细胞中TGF-β1 mRNA的表达水平显著增加，激活TGF-β/Smad信号通路，进而促进软骨修复并抑制软骨细胞凋亡。在单碘乙酸诱导的OA小鼠模型和内侧半月板手术失稳诱导的OA大鼠模型体内实验中发现，NAHA-CaP/siRNA纳米粒具有抗炎、软骨保护和修复作用，能有效延缓OA小鼠模型的OA病理进展，且不引起外周及其它器官的副作用（图）。

　　该研究以炎症微环境为切入点，发现了骨关节中滑膜巨噬细胞表面CA-9的表达与M1表型的关系，并针对性设计合成了具有双重抗炎作用的纳米药物，为OA的治疗提供了新的策略。