化学“中毒”的蛋白质充当了刺激癌症形成的分子开关

这一发现引发了一种新的潜在药物的开发，可以消除肿瘤的形成。

　　

   

   

研究人员发现，当蛋白质DNMT3B在一氧化氮(NO)的存在下发生S-亚硝基化时，癌症相关基因被激活，导致肿瘤细胞增殖。    

斯克里普斯研究中心的科学家与日本的合作者发现了一种“有毒”的蛋白质如何引发一系列事件，从而促进某些癌症的生长。这项发表在2月4日Nature Communications上的研究还引发了一种候选药物的开发，这种药物可以将蛋白质恢复到正常形态。在患有结肠癌的小鼠身上，这种药物可以阻止或显著减缓肿瘤的形成。这项研究是与日本冈山大学Takashi Uehara领导的团队合作进行的。

“这是环境、基因和癌症之间潜在的非常重要的药物联系，”资深作者Stuart Lipton说，他是医学博士、斯克里普斯研究所分子医学系教授和继家庭基金会捐赠主席，也是加州拉霍亚的临床神经学家。

Lipton的研究小组之前发现了一种叫做蛋白质S-亚硝基化的过程，在这个过程中，一种与一氧化氮(NO)相关的分子与蛋白质中的硫原子结合，从而改变这些蛋白质的功能。一氧化氮在体内自然存在，并在炎症反应中产生。但它也可以由食用(以加工肉类的形式)或吸入(通过香烟烟雾或空气污染)的硝酸盐和亚硝酸盐形成。最近，该团队展示了S-亚硝酸基化如何导致阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、卢伽雷氏病(ALS)和某些形式的自闭症。

另外，科学家们知道，许多基因可以被一种叫做DNA甲基转移酶的蛋白质打开或关闭(这一过程被称为基因表达的表观遗传控制)。当这些蛋白质在DNA链上添加一个甲基(一种化学标记)时，它们会阻止附近的基因被激活。在某些癌症中，这些甲基“沉默者”被移除，参与肿瘤生长和扩散的基因被异常打开。

Lipton说:“如果你阻止甲基化，基因就会在不应该的时候被打开，这是一些癌症的重要驱动因素。但没有人知道这一过程的主要触发因素。”

在这项研究中，Lipton和斯克里普斯研究中心的研究员Tomohiro Nakamura以及他们在日本的同事们表明，当DNA甲基转移酶3B (DNMT3B)被S-亚硝基化时——这可能发生在高水平的NO存在的情况下——它不再向DNA中添加甲基。这使得某些致癌基因被激活。研究结果表明，加工肉类、空气污染、香烟烟雾和炎症——这些都与某些癌症有关——可能会将DNMT3B转化为致癌形式。

Lipton说:“这就像一种有毒的DNMT3B。”

研究小组继续表明，当DNMT3B以这种方式“中毒”时，人类细胞中173种不同基因的表达水平发生了变化。这些基因中有Ccnd2人们已经知道，它与人类胃癌和结肠癌的形成有关。

日本的研究小组随后设计了一种药物，可以防止DNMT3B被S-亚硝基化，但不会阻碍其正常功能，也不会影响任何其他蛋白质的S-亚硝基化。这阻止了NO(即使存在于高水平)将DNMT3B转化为“有毒”形式。

Lipton和Uehara的团队在实验室中发现，这种被称为DBIC的药物可以防止分离的癌前结肠癌细胞转变为全面的结肠癌。此外，当他们给易患结肠癌的小鼠服用DBIC时，这种药物实际上阻止了肿瘤的形成，即使炎症产生了高水平的NO。

研究人员认为DNMT3B的S-亚硝基化可能与其他癌症有关，包括脑癌和乳腺癌。他们计划对受S-亚硝基化DNMT3B影响的全部基因进行更多研究。

Lipton说:“我们仍然不知道这种分子开关可能与肿瘤类型有关的全部种类。我们将在未来继续追求这一目标，并试图将DBIC推向人体临床试验。”