利用广泛使用的癌症治疗系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达

科学家利用广泛使用的癌症治疗系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达，这是一项合成生物学的壮举，可能会改变疾病的治疗方式。

　　

莱斯大学(Rice University)的科学家已经利用广泛使用的癌症治疗系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达，这是一项合成生物学的壮举，可能会改变疾病的治疗方式。

化学和生物分子工程师Xue Sherry Gao的实验室发现了一种进一步挖掘蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的治疗潜力的方法，PROTACs是一种小分子，被用作治疗癌症、免疫疾病、病毒感染和神经退行性疾病的有效工具。

Gao和合作者重新设计了PROTAC分子基础结构，并表明它可以用于实现化学诱导二聚化(CID)，通过这种机制，两个蛋白质只有在被称为诱导剂的特定第三个分子的存在下才能结合在一起。这项研究发表在《美国化学学会杂志》上。

Gao说:“这项研究的新奇之处在于，结合这两种机制，我们可以在身体的理想位置和理想时间内过度诱导基因激活。”

“小分子可以充当开关，打开和关闭基因表达，时间控制是小分子被活生物体代谢的结果。这意味着你可以安排特定的基因在特定的时间内表达。

“在空间控制方面，我们只能将系统传送到需要它的器官或身体部位，你不需要让药物穿过你的全身，产生不必要的有害毒性。”

CID机制是许多生物过程的关键部分，在过去的20年里，科学家们设计了许多方法来设计它，以服务于医疗、研究甚至生产需求。这一发展突出了合成生物学日益增长的影响，它采用工程方法研究生物系统，重新利用它们的机制来利用新资源。

西罗莫司，原名雷帕霉素，是一种可以作为诱导剂并在体内形成具有多种细胞通路的CID系统的分子的例子。这种化合物于1972年在复活节岛的土壤细菌中发现，被用作抗肿瘤和免疫抑制药物。最近，它被吹捧为一种潜在的抗衰老药物，因为研究人员发现它可以干扰激活溶酶体的细胞通路，溶酶体是负责清理受损细胞的细胞器。

“CID系统是很有吸引力的工具，因为它们能够精确控制分子之间的相互作用，从而激活或抑制生物学结果，例如，糖尿病患者的胰岛素产生或癌症患者的肿瘤生长。”

“目前，有效的CID系统数量有限。我想解决这个未被满足的需求。PROTACs已经被用于治疗，并取得了良好的效果，我认为这是一个扩大CID工具箱的机会。”

protac的工作原理是针对特定的蛋白质，比如在肿瘤中发现的蛋白质，使它们分解。分子的一边与目标有害蛋白质结合，另一边标记一种启动蛋白质降解的特定酶，第三个元素将两边连接在一起。

“你可以把这种机制想象成一种依赖传感器跟踪目标的智能导弹，从这个意义上讲，这个词汇也具有启发性，因为你想破坏的蛋白质被称为‘靶蛋白’，而PROTAC系统中与靶蛋白结合的部分被称为‘战斗部’。我们劫持了这个系统来控制基因表达。”

与其他药物相比，PROTACs的优点是它们可以在小剂量下有效，并且不会导致耐药性的发展。目前已有超过1600种PROTAC小分子被批准用于癌症治疗，作用于100多种人类蛋白质靶点。

Gao教授说:“PROTACs非常有效，对致癌蛋白具有很强的特异性，致癌蛋白是由某些激活或失调基因编码的蛋白质，这些基因有可能导致癌症。”“我们希望利用这种效率和精度，并以一种新的方式将其投入工作。我们将PROTAC从蛋白质降解系统重新设计为基因激活系统。

“最终，我希望这将在治疗真正的疾病的背景下被证明是有用的，调节基因在体内何时何地被激活的能力可以帮助解决广泛的医疗问题。我这个项目的主要目标是拥有一个小分子控制的基因表达系统，包括CRISPR基因组编辑器。”

Gao教授是莱斯大学化学与生物分子工程法学院助理教授和生物工程与化学助理教授。这项研究是与贝勒医学院的孙峥实验室合作进行的。

Journal Reference:

1. Dacheng Ma, Qichen Yuan, Fei Peng, Victor Paredes, Hongzhi Zeng, Emmanuel C. Osikpa, Qiaochu Yang, Advaith Peddi, Anika Patel, Megan S. Liu, Zheng Sun, Xue Gao. Engineered PROTAC-CID Systems for Mammalian Inducible Gene Regulation. Journal of the American Chemical Society, 2023; 145 (3): 1593 DOI: 10.1021/jacs.2c09129