大脑真的越用越“光”吗？《Nature》报道独一无二的损伤修复机制！

　　

“不用则废”这句谚语被广泛应用于从我们的肌肉到我们的思想，尤其是随着年龄的增长。

然而，对于大脑来说，这种使用并不完全是一件好事:虽然使用脑细胞确实有助于在一生中保持记忆和其他认知功能，但科学家们发现，相关的活动也会损伤神经元，因为它会引起更多的DNA断裂。这就提出了一个问题:神经元如何在一生中在大脑中执行重要工作时保持健康和功能?

现在，哈佛医学院的一个研究小组发现了一种新的DNA修复机制，这种机制只发生在神经元中，神经元是人体中最长寿的细胞之一。这项在小鼠身上进行的研究于2月15日发表在《自然》(Nature)杂志上，它有助于解释为什么神经元在高强度重复工作的情况下，仍能随着时间的推移继续发挥作用。

具体来说，研究结果表明，一种名为NPAS4-NuA4的蛋白质复合物启动了修复神经元活动诱导的DNA断裂的途径。这种机制将为我们揭开神经元随着时间的推移保持寿命的奥秘。

如果这一发现在进一步的动物研究中得到证实，然后在人类身上得到证实，它们可以帮助科学家了解大脑神经元在衰老或神经退行性疾病中分解的精确过程。

生物学上的矛盾

在人体大量的细胞类型中，神经元是与众不同的:与大多数其他细胞不同，它们不会再生或复制。日复一日，年复一年，它们不知疲倦地工作，根据环境线索重塑自己，确保大脑能够适应并在一生中运行。

这种重塑过程部分是通过激活大脑中基因转录的新程序来完成的。神经元利用这些程序将DNA转化为组装蛋白质的指令。然而，神经元中的这种活跃转录有一个严重的代价:它使DNA容易断裂，破坏了制造蛋白质所需的遗传指令，而蛋白质对细胞功能至关重要。

“在生物学层面上，这是一个矛盾——神经元活动对神经元的表现和生存至关重要，但对细胞的DNA具有固有的损害，”共同第一作者Daniel Gilliam说，他是HMS神经科学项目的研究生。

研究人员开始对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益感兴趣。

研究小组将注意力转向了NPAS4，这是一种转录因子，其功能是由Michael Greenberg的实验室在2008年发现的。一种已知对神经元高度特异性的蛋白质，NPAS4调节活动依赖基因的表达，以控制兴奋性神经元对外界刺激的反应抑制。

“对我们来说一直是个谜，为什么神经元有这种其他细胞类型中不存在的额外转录因子，”这篇新论文的通讯作者Greenberg说。“NPAS4主要是在神经元中被打开，以应对由感官体验变化驱动的神经元活动升高，所以我们想了解这个因子的功能。”

在这项新研究中，研究人员在小鼠身上进行了一系列生化和基因组实验。首先，他们确定NPAS4是由21种不同蛋白质组成的复合体的一部分，称为NPAS4–NuA4。然后，他们确定了这种复合物与神经元DNA上有大量损伤的位点结合，并绘制了这些位点的位置。

当复合物的组分被灭活时，更多的DNA断裂发生，更少的修复因子被招募。此外，存在复合物的位点比没有复合物的位点积累突变的速度更慢。最后，神经元中缺乏NPAS4-NuA4复合物的小鼠寿命显著缩短。

这种因子在启动一种新的DNA修复途径中起着关键作用，这种途径可以防止被激活的神经元转录过程中出现的断裂。

“这是嵌入在神经元对活动的反应中的额外一层DNA维护，一个潜在的解决方案，你需要一定量的活动来维持神经元的健康和寿命，但活动本身是有害的，”Greenberg说。

现在，研究人员已经确定了NPAS4-NuA4复合体，并列出了它的基本功能，他们看到了他们工作的许多未来方向。

文章一作Elizabeth Pollina对通过探索寿命较长和寿命较短的物种之间的机制如何变化感兴趣。她还想研究在神经元和其他细胞中是否存在DNA修复的其他机制，以及这些机制是如何工作的，在什么情况下使用。

“我认为这开启了一种观点，即身体中所有类型的细胞都可能根据它们的寿命、它们所看到的刺激类型和它们的转录活性来专门处理它们的修复机制，”文章一作Elizabeth Pollina说。“可能有许多依赖活动的基因组保护机制，我们还没有发现。”

他们希望深入研究这种机制的细节，以了解复合物中的每个蛋白质在做什么，其他分子参与了什么，以及修复过程究竟是如何进行的。

下一步是在人类神经元中复制结果，这项工作已经在他的实验室中进行。

Greenberg说:“我认为有诱人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人类大脑中观察部位和损伤。事实可能证明，这种机制在人类大脑中更为普遍，在那里你有更多的时间来发生这些断裂，并修复DNA。”

如果在人类身上得到证实，这一发现可能会让我们深入了解随着年龄的增长，神经元是如何以及为什么会分解的，以及我们何时会患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。它还可以帮助科学家制定策略，保护神经元基因组中容易受损的其他区域，或治疗神经元DNA修复出错的疾病。

本文有一些“反常识”的新发现，因此生物通编辑组让ChatGPT替我们回答了两个读者问题：

第一个问题：约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在《Nature Communications 》期刊上发表了一篇题为“Asynchronous release sites align with NMDA receptors in mouse hippocampal synapses”的论文。它告诉我们：学习能“开启”改变神经结构的基因。现在，由Michael Greenberg等人在《Nature》杂志发表的题为“An NPAS4:NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”的文章认为记忆和认知也会对神经元造成诸如DNA断裂的损伤，请问你怎么看这个问题？频繁的大脑活动到底会不会损伤神经元，如果会，可能是由什么原因导致呢？

ChatGPT：是的，神经元中还有许多类似的转录因子或蛋白质可以参与神经元的修复。事实上，神经元与其他细胞类型不同，具有许多独特的转录因子和蛋白质，这些因子和蛋白质可以控制神经元的发育、功能和修复。

除了NPAS4之外，还有一些在神经元中高度表达的转录因子，例如CREB、BDNF、Nrf2等。这些转录因子可以通过调节下游基因的表达，影响神经元的存活、发育和功能。

在神经元受到DNA损伤时，还有许多其他蛋白质可以参与修复过程，例如XRCC1、APE1、OGG1等。这些蛋白质可以识别和修复DNA中的不同类型的损伤，从而维护神经元的基因组稳定性。

因此，神经元中有许多独特的转录因子和蛋白质可以参与神经元的修复。这些分子的存在和功能，可能是为了适应神经元的独特生物学特性和功能需求。

第二个问题：NPAS4，这是一种转录因子，其功能是由Michael Greenberg的实验室在2008年发现的。一种已知对神经元高度特异性的蛋白质，NPAS4调节活动依赖基因的表达，以控制兴奋性神经元对外界刺激的反应抑制。科学家奇怪，为什么神经元有这种其他细胞类型中不存在的额外转录因子。你知道神经元中是否还有类似的转录因子或蛋白质可以参与神经元的修复？

ChatGPT：人类神经元的修复涉及多种分子和通路，以下是一些可能参与神经元修复的转录因子和蛋白质：

P53: P53是一种转录因子，可以在神经元受到DNA损伤时被激活，从而引发细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡等反应。

PARP: PARP是一种蛋白质，可以参与单一链DNA损伤的修复。当神经元受到DNA单链断裂时，PARP可以被激活，修复损伤。

ATM/ATR: ATM和ATR是两种激酶蛋白质，它们可以被激活以响应DNA损伤。它们可以促进神经元的DNA修复和细胞周期控制。

Ku70/Ku80: Ku70和Ku80是两种蛋白质，它们可以组成DNA依赖性蛋白激酶，参与DNA双链断裂的修复。

BRCA1/2: BRCA1和BRCA2是两种蛋白质，它们可以参与DNA双链断裂的修复。在神经元受到DNA损伤时，BRCA1/2可以被激活以促进DNA修复。

这些分子和通路可以相互作用，以促进神经元的DNA修复和保护。然而，这只是神经元修复的一小部分，许多其他分子和通路也可能参与神经元的修复。