Nature子刊：一种新方法来击中了一个“无法下药”的目标

　　

               

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长期以来，STAT5蛋白一直是抗癌的诱人靶标，但经过数十年的研究，它被归入“无法服用”的类别。现在，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现了一种新方法的成功。

通过利用细胞垃圾处理功能，研究人员发现他们可以从细胞培养物和小鼠中消除STAT5，为癌症治疗的潜在发展奠定了基础。

STAT5在某些血癌的发生和进展中起着关键作用。但是，确定一种小分子抑制剂来阻断STAT5的努力一直受到阻碍。以前的研究工作发现，设计一种高亲和力结合STAT5的药物具有挑战性，这是一种衡量它们结合程度的方法。即使发现一种化合物与蛋白质结合，它也可能无法进入细胞和组织。找到一种只抑制STAT5而不影响任何其他STAT蛋白的化合物也很困难。

密歇根大学医学、药理学和药物化学教授Shaomeng Wang有另一个想法。

他的实验室一直在研究一种针对蛋白质降解的新药开发方法。这是细胞内自然发生的清除不需要的蛋白质的功能。把它想象成垃圾处理机:当一种蛋白质不再需要保持身体健康时，这种机制就会从细胞中清除不需要的或受损的蛋白质。

利用这种方法，Wang的实验室确定了一种蛋白质降解物AK-2292，它可以靶向并去除STAT5。该化合物对STAT5具有高度特异性，对其他STAT蛋白无影响。它被细胞系和小鼠模型有效地吸收，并被发现在人慢性髓系白血病(CML)细胞系中阻止细胞生长，并在CML小鼠模型中诱导肿瘤消退。研究结果发表在《Nature Chemical Biology》杂志上。

蛋白质降解物通过消除肿瘤细胞和组织中的STAT5蛋白起作用，不像传统的小分子抑制剂被设计成与蛋白质结合并干扰其功能。

“我们已经克服了一些阻碍科学家瞄准STAT5的主要问题，”Wang说。“过去20年里，人们一直在这一领域工作，目前还没有针对STAT5的小分子药物进入临床开发。这项研究表明，我们可以通过蛋白质降解方法靶向STAT5。这是一个新的、令人兴奋的方向，可以开发一种针对STAT5的潜在药物分子，用于治疗这种蛋白质发挥主要作用的癌症。这种化合物为我们进一步优化以确定最终可以推进临床开发的化合物提供了非常坚实的基础。”

Wang的实验室研究蛋白质降解剂已经有几年了，并且有一些降解剂处于先进的临床前开发研究中，他们希望这将导致治疗人类癌症的临床试验。