两项研究证明，跳跃基因是癌细胞的靶标之一

两项研究发现，肿瘤特异性抗原通常是由外显子和转座元件之间的剪接事件产生的肽。

　　

在癌症患者中介导肿瘤识别和排斥反应的抗原的本质是什么?

T细胞通过定位肿瘤细胞表面显示的被称为肿瘤特异性抗原的独特蛋白质来标记癌症，在这个过程中健康细胞不受影响。这可能导致肿瘤的消退，有时甚至消失，但到目前为止，科学家们还没有识别出绝大多数肿瘤特异性抗原的序列或它们是如何产生的。

2月3日发表在《Science》杂志上的两项针对小鼠和人类肿瘤的新研究，使研究人员离发现肿瘤特异性抗原的起源又近了一步。在这两项研究中，科学家们表明，一些肿瘤特异性抗原可能是转座因子(也称为“跳跃基因”)的结果，它们通过将自己固定在外显子上，潜入mRNA分子。一些由此产生的肽只在肿瘤细胞上发现，并被证明能引发免疫反应。这一发现可以帮助研究人员设计出更有效的癌症疗法，更好地针对肿瘤。

当一个基因第一次从DNA复制时，它包含内含子:不编码部分蛋白质的短DNA序列，并被立即切掉。剩下的片段被称为外显子，它们被粘在一起形成一个mRNA分子，为蛋白质合成做好了准备。这整个过程被称为拼接。内含子可以以转座元件(TEs)的形式出现，也被称为“跳跃基因”，是一种可以移动到基因组其他部分的DNA序列。

八年前，这两篇论文的共同作者Sebastian Amigorena是居里研究所的癌症免疫学家，他的研究领域是表观遗传调控，而不是转座子。在发现转座子和普通基因一样也受表观遗传控制后，他对转座子的兴趣被激发了。但与此同时，他遇到了一个不同的、迷人的难题。下一代测序是一种对细胞中mRNA分子进行测序的技术，标记外显子旁边完整的转座子序列。Amigorena开始好奇这些奇怪的剪接事件是否与异常的生物功能有关，比如癌症。

测试这个疯狂想法的第一步是证明由转座子-外显子连接形成的肽(他将其命名为JETs)可以激活免疫系统。因此，在第一篇论文中，在非小细胞肺癌的小鼠模型中，研究人员使用RNA测序来绘制三种肿瘤细胞系和正常细胞中的JETs。虽然他们在健康细胞和肿瘤细胞中都发现了大量的JETs，但这些奇怪的剪接事件中约有1%只发生在肿瘤中。现在，他们有了肿瘤细胞中潜在蛋白质的序列信息。这使得他们能够对所有的肿瘤细胞膜蛋白质进行质谱分析，并确认这些蛋白质通常位于细胞表面。

研究人员询问这些肽是否可以动员抗肿瘤T细胞并保护小鼠免受肿瘤的侵害。他们给小鼠注射了癌细胞的混合物，同时给一些小鼠注射了合成的JETs衍生肽。小鼠缓慢地长出肿瘤，但那些接受了治疗的小鼠的肿瘤最终比那些没有接受治疗的小鼠的肿瘤更小，这表明JETs引发了肿瘤特异性免疫反应。

在另一篇论文中，研究人员在人类细胞中采用了类似的程序，获得了类似的结果。他们利用非小细胞肺癌患者肿瘤的RNAseq数据数据库，寻找独特的转座子-外显子剪接序列。

一开始他们在不同患者的细胞中发现了数以千计的这种独特的剪接事件。但最终，Amigorena开始在患者中发现相同的剪接事件

研究小组只关注这些序列，发现其中一些JETs对患者的肿瘤是独特的，这表明它们可能是肿瘤特异性抗原。当研究小组使用质谱法将所有肿瘤细胞膜蛋白与这些假定的肿瘤特异性抗原进行比较时，他们再次发现了匹配。

此外，研究人员分析了5名癌症患者的肿瘤活检，在他们的肿瘤中发现了抗JETs T细胞。

JETs还引发了人体细胞的免疫反应。在体外，研究人员使用这些JETs衍生的抗原创建了抗癌T细胞，发现工程T细胞成功地靶向并杀死了癌细胞。

现在我们可以设计出像T细胞受体或抗体这样的工具，来识别肿瘤细胞中的非典型剪接事件。尽管大多数JETs不是肿瘤特异性的，这可能会使制造癌症疫苗等治疗方法变得困难，这可能需要数千种抗原才能成功。

转座子或跳跃基因在癌症方面的研究非常活跃，并且已经发现了一些重要的研究成果。以下是其中的一些例子：

1、转座子的激活与肿瘤发生相关。许多转座子元件存在于基因组中，其中一些可以通过基因组重排等机制在癌症中发生激活。例如，ALu元件和L1元件等转座子在许多肿瘤类型中都有激活的情况。研究表明，这些激活的转座子可以改变癌症细胞基因组的稳定性，促进癌症的发生和发展。

2、转座子参与了免疫调节。在免疫系统中，转座子也可以影响肿瘤的发展。一些研究表明，转座子可以影响T细胞的发育和功能，进而调节免疫反应。另外，转座子还可以通过调节免疫细胞中的基因表达来影响肿瘤的免疫监视。

3、转座子的存在与治疗反应相关。最近的研究表明，转座子元件的存在可以影响某些癌症患者对治疗的反应。例如，在结直肠癌和乳腺癌等肿瘤中，转座子元件的存在与患者对化疗和免疫治疗的反应密切相关。

总之，转座子或跳跃基因在癌症方面的研究具有重要的意义，未来还会有更多的研究来探索它们的作用，以便更好地预防和治疗癌症。