与对照组(左)相比，在具有一个(中)或两个(右)MYT1L非功能拷贝的新生小鼠中，通常活跃在神经元干和祖细胞(粉红色和绿色)中的基因表达升高。
根据发表在《分子精神病学》上的一项研究，自闭症相关基因MYT1L突变的未成熟神经元无法抑制本该只在其他细胞类型中活跃的基因——这一缺陷阻碍了神经元的成熟，并将它们的电信号转移到超速。
该研究还显示，抗惊厥药物拉莫三嗪可以使人类和小鼠神经元中过量的信号平静下来，并抑制MYT1L突变小鼠的过度活跃。
德国海德堡DKFZ赫克托转化大脑研究所的组长、首席研究员Moritz Mall说，这些结果远不能保证这种药物能帮助患有这种突变的人。但他们确实开始揭示基因突变是如何导致发育迟缓和自闭症的，他说。他说，MYT1L在一生中都有表达，这“给了我们更长的干预机会窗口”。
只有不到200人被诊断出患有myt1l相关综合征，这种综合征的症状还包括肥胖、智力残疾，有时还包括癫痫。MYT1L是刺激干细胞变成神经元所需的三个基因之一。根据2021年的一项研究，携带该基因变体的小鼠大脑异常小，神经元过早发育，该研究详细介绍了MYT1L突变的首个小鼠模型。
这项新工作首次研究了基因突变如何影响人类脑细胞。
密苏里州圣路易斯华盛顿大学遗传学和精神病学副教授、2021年这项研究的首席研究员约瑟夫·多尔蒂(Joseph Dougherty)说，这表明人类和小鼠神经元受到MYT1L突变的影响相似，这表明小鼠是研究该基因的良好模型。
“这很好，”他说。“这意味着我们可以在两者中测试治疗方法。”
Mall和他的团队创造了带有一个无功能MYT1L副本的小鼠。(带有两个突变副本的小鼠在出生后不久就死亡了。)在妊娠第15天，模型胚胎发育的皮层中成熟为神经元的祖细胞比对照胚胎少37%。
在第18天，也就是出生前，MYT1L胚胎中促进细胞分裂的基因表达仍然升高，而促进神经发生的基因表达则受到抑制。
出生时，MYT1L小鼠的皮质比对照组薄10%。
大脑切片:出生时，MYT1L变异小鼠(中间和右边)的皮质比对照组(左边)薄。
在行为测试中，幼年和成年模型小鼠都表现出过度活跃。成年雄性老鼠，而非雌性老鼠，改变了社会行为:它们没有表现出通常对陌生老鼠的偏好。
成年模型小鼠表现出癫痫、精神分裂症和自闭症相关基因的表达改变，来自具有MYT1L变体的人类胚胎干细胞的神经元也是如此。与此同时，诱导细胞变成肌肉或心脏组织的基因在神经元中是活跃的——这表明了一种延迟成熟的“身份危机”，Mall说。“细胞无法有效地从祖细胞阶段跳到分化的神经状态。”
自闭症相关基因ZNF462也在神经发生过程中抑制非神经元基因，一个独立团队在一月份报道。
具有MYT1L突变的人类和小鼠神经元显示自发电活动增加:在只有一个功能副本的小鼠细胞中，峰值平均增加了400%。
在小鼠和人类神经元中上调的基因中有SCN5A，它编码钠通道，通常只在心脏中表达。(相关基因SCN2A编码神经元钠通道，与自闭症密切相关。)在细胞中敲除SCN5A使它们的过度活跃正常化，过表达MYT1L也是如此。
用拉莫三嗪治疗这些细胞，它可以阻断钠通道，也可以使易兴奋的细胞平静下来，接受药物注射的MYT1L小鼠不再表现出多动症或焦虑样行为。
追踪:记录的路径显示，缺乏MYT1L的小鼠过度活跃(左上)，它们的神经元也是如此(右上)。拉莫三嗪(lamotrigine)可以抑制这种过度活跃(左下和右下)。
Dougherty说，在MYT1L具有不同突变的小鼠模型中测试拉莫三嗪将是重要的。
根据2016年的一项研究，钠通道基因SCN10A通常在外周神经系统中表达，在皮特-霍普金斯综合征小鼠模型的大脑中活跃。这种钠通道基因的错误表达可能是罕见自闭症相关疾病的“共同主题”，马里兰州巴尔的摩利伯尔大脑发展研究所的首席研究员布雷迪·马赫(Brady Maher)说，他领导了2016年的工作。Maher没有参与这项新研究，但他说，这些老鼠“非常相似”。
Maher说，在这样的遗传模型中测试拉莫三嗪可以使研究人员为试验聚集足够的参与者。这种药物在2001年对28名自闭症儿童进行的小型试验中无效，但它可能对患有某些遗传疾病的人有帮助。
因为拉莫三嗪已经被批准用于人类，Mall说，他计划最早在明年开始在MYT1L突变人群中进行临床试验。
他说:“调整目标是正确的方向。”“这可能是一个非常容易摘到的果实。”
