生科院殷武教授课题组揭示胆固醇限速酶作为肝癌治疗新靶标的作用机制

　　

肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）已成为全球第六大常见肿瘤，并已发展成为肿瘤相关死亡的第三大原因。2020年全球新增肝癌患者约90.6万人，新增肝癌死亡83万人。肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、酒精和脂肪生成是HCC形成过程中的主要危险因素。作为一种高度侵袭性的肿瘤，HCC在发展过程中常伴有静脉侵袭、肝内及远处转移，这是其高复发率和高死亡率的主要原因。因此，寻找新的肝癌治疗和诊断靶点具有重要意义。

代谢异常是肿瘤细胞的基本特征之一。肿瘤细胞的胆固醇代谢与正常细胞不同。在乳腺癌、前列腺癌和许多其他肿瘤中，患者血清中的胆固醇含量与癌症风险呈正相关。有30多种不同的酶参与胆固醇合成途径，角鲨烯环氧化酶（Squalene epoxidase, SQLE）催化甾醇生物合成的第一个氧化步骤，并通过下游两个关键代谢产物胆固醇酯和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）发挥作用。

殷武教授课题组通过大量生物信息学与临床样本芯片研究发现SQLE在临床肝癌样本中表达显著升高，且与转移密切相关。进一步研究表明SQLE具有明显的促肝癌作用，SQLE的促肿瘤作用依赖STRAP，靶向SQLE的小分子化合物具有显著的选择性抗肝癌效果。鉴于胆固醇代谢异常在肝癌进展中的重要性日益受到医学界关注，本研究为肝癌靶向治疗提供了新理论依据与靶标。目前课题组正在围绕SQLE寻找特异性更强的选择性抑制剂。

该研究成果以Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling为题，于2022年12月29日发表国际药理学卓越期刊British Journal of Pharmacology（药学1区Top）。该成果第一作者为博士生张智瑞，殷武教授为通讯作者。项目得到国家自然科学基金重大研究计划在内的多项国家级课题与江苏省重点研发计划的支持。

文章链接：Br J Pharmacol. 2022 Dec 29.doi: 10.1111/bph.16024.