研究表明，可卡因成瘾会使大脑衰老得更快

一项新的研究发现，DNA甲基化组的证据表明，在可卡因使用障碍患者中，前额叶皮层布罗德曼9区细胞的生物年龄(不同于实际年龄)可能更大。这表明，根据“表观遗传时钟”，可卡因滥用会使这些细胞衰老得更快。作者还发现了20个基因甲基化的差异，主要涉及神经元活动的调节及其连通性。这项死后研究是首次直接观察可卡因使用障碍人类捐赠者脑细胞甲基组的研究之一，而不是啮齿动物。

　　

科学家倾向于将物质成瘾主要视为一种大脑疾病。当我们享受性爱、食物、音乐或爱好时，我们大脑奖赏通路内的区域充斥着诱导快乐的多巴胺。像可卡因这样的药物会复制这种效果，只不过强度是它的十倍。然而，健康的大脑并不受这种多巴胺激增的支配:在那里，前额叶皮层会权衡各种选择，并在不合适的时间或地点决定放弃愉快的活动。相反，这种“抑制性控制”在成瘾的大脑中受损，使其难以抗拒。但是前额叶皮层的生化变化是什么导致了这种损伤呢?

现在，来自德国和加拿大的科学家在《精神病学前沿》杂志上表明，在人类中，可卡因使用障碍(CUD)会导致前额叶皮层布洛德曼9区一个亚区域的“甲基组”发生变化，该区域被认为对自我意识和抑制控制很重要。通常，更大程度的DNA甲基化会导致附近基因的“向下拨”。

“由于DNA甲基化是基因表达的重要调节机制，已确定的DNA甲基化改变可能有助于人类大脑的功能变化，从而导致成瘾的相关行为方面，”第一作者、德国曼海姆中央心理健康研究所的博士生Eric Poisel说。

由于对大脑甲基组的研究是侵入性的，这项研究是在42名已故男性捐赠者的冷冻保存的大脑上进行的，其中一半患有CUD，另一半没有。这一点很重要，因为该领域的大多数早期研究都是在老鼠的大脑上进行的。

对可卡因上瘾的人的脑细胞可能衰老得更快

研究人员发现，有证据表明，在CUD患者中，布罗德曼区9的细胞在生物学上显得“更老”，这表明这些细胞比没有药物使用障碍的人衰老得更快。在这里，他们使用DNA甲基化模式作为布罗德曼9区细胞生物年龄的衡量标准。细胞、组织和器官的生物年龄可以大于或小于它们的实际年龄，这取决于饮食、生活方式以及暴露于疾病或有害环境因素。因此，科学家可以通过已建立的数学算法从甲基组数据中估计生物年龄。

“我们发现，与没有可卡因使用障碍的人相比，可卡因使用障碍患者的大脑生物衰老趋势更强。这可能是由大脑中与可卡因相关的疾病过程引起的，比如炎症或细胞死亡，”该研究所的研究人员、首席作者斯蒂芬妮·威特博士说。

“由于生物年龄估计是成瘾研究中一个很新的概念，受到许多因素的影响，需要进一步的研究来调查这一现象，样本量要比这里可能的大。”

CUD与甲基化基因的关系

泊塞尔和同事们还研究了人类基因组中654,448个位点甲基化程度的差异，并寻找了每个供体生命中CUD存在与否的相关性。他们校正了捐赠者的年龄、死亡时间、大脑pH值以及抑郁症和酒精使用障碍等进一步疾病的差异。

他们发现有CUD的捐献者比没有CUD的捐献者有17个基因组区域的甲基化程度更高，有CUD的捐献者比没有CUD的捐献者有3个基因组区域的甲基化程度更低。

“我们惊讶地发现，在我们的网络分析中，DNA甲基化的变化在调节神经元活动和神经元之间连通性的基因中尤其突出。有趣的是，DNA甲基化差异与几种具有DNA结合结构域的转录因子和蛋白质有关，这意味着这些DNA甲基化变化对基因表达有直接影响。这需要在进一步的研究中进行跟进，”Poisel说。

维特说:“此外，令人着迷的是，在我们研究中显示出DNA甲基化水平变化最强烈的基因中，有两个基因之前被报道在啮齿动物实验中调节可卡因摄入的行为方面。”

文章标题

可卡因使用障碍中的DNA甲基化——人类前额叶皮层的表观基因组范围方法