PNAS：耐药细菌如何分泌毒素

　　

根据世界卫生组织的数据，抗微生物药物耐药性是全球十大公共卫生威胁之一，科学家们一直在努力寻找治疗最致命的耐药感染的新工具。马里兰大学的一位科学家与美国国家过敏和传染病研究所合作开展的一项研究表明，降低耐药感染的毒性，而不是试图完全杀死细菌，可能会提供另一种治疗方法。

他们的研究揭示了两种蛋白质如何使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)细菌分泌使人生病的毒素。这项研究表明，针对这两种蛋白质的疗法可以使MRSA失效，使其不那么致命，甚至可能是无害的。这种方法还将降低促进抗生素耐药性的风险。

这篇于2023年2月13日发表在《美国国家科学院院刊》上的论文表明，类似的机制可能存在于其他细菌中，指出了一种治疗其他细菌感染的新方法的潜力。

“我们正在寻找一种接近MRSA的替代方法，”马萨诸塞大学兽医学系助理教授、该研究的主要作者塞斯·迪基(Seth Dickey)说。“我们有兴趣了解这种细菌是如何致病的，看看我们是否可以直接干扰这种细菌产生的毒力因子。如果我们能解除它的武装，那么我们就不必担心它会逃避抗菌药物。”

当药物治疗杀死部分但不是全部的细菌细胞时，就会产生抗微生物药物耐药性。残留的细菌往往具有一些天然的耐药性，所以如果它们有机会重新定居，下一次感染在抗生素面前会更强。这种无意的选择性繁殖导致了像MRSA和耐多药结核病这样的超级细菌。

一种治疗感染的方法可以在不杀死它的情况下降低它的危害，这可能会消除这种选择性繁殖的可能性。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)中，这种努力受到了阻碍，因为这种细菌会大量制造几种类型的毒素。理解每一种机制并将其关闭是非常具有挑战性的。因此，迪基和他的同事们决定不去研究细胞是如何产生毒素的，而是研究它们是如何将这些毒素分泌到宿主体内的。

Dickey和其他团队之前的工作发现，有两种蛋白质可以作为渡口，将毒素分子穿过细菌细胞膜运送到外部环境。但目前尚不清楚为什么会有两种转运蛋白，以及它们是如何发挥作用的。如果没有这方面的了解，科学家就无法开发出防止毒素分泌的疗法。

为了了解起作用的机制，Dickey和他的团队通过基因工程去除每种类型的转运蛋白，并观察MRSA细胞如何分泌毒素。他们发现一种转运蛋白收集漂浮在细胞质中的亲水或亲水毒素，并将它们运送到细胞膜中。当这种转运体缺失时，亲水毒素继续在MRSA细胞内积聚，而这些毒素对MRSA和任何潜在宿主都是无害的。

当研究小组移除了第二种转运蛋白(疏水或排斥水)时，毒素就会在细胞中积聚。这是很重要的，因为这些毒素倾向于自己从含水的细胞质中移动出来，并停留在更油性的细胞膜中。这就是MRSA毒素破坏宿主细胞和MRSA细胞的地方。因此，如果没有第二种转运蛋白，MRSA细胞就会被自身的疏水毒素破坏。

这表明，未来针对一种转运蛋白的治疗方法可以降低毒性，而针对第二种转运蛋白的治疗方法可以降低毒性，同时也具有抗生素作用。

这项研究发现的意义超出了MRSA。当研究人员观察各种其他细菌的基因组时，他们发现许多细菌都有产生双转运蛋白系统的基因，这种系统与他们在MRSA中发现的类似。

这项研究得到了美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所内部研究项目的支持。ZIA AI000904)和国家综合医学研究所(奖励号:ZIA AI000904)。FI2GM11999101)。本故事不一定反映这些组织的观点或意见。

文章标题

Two transporters cooperate to secrete amphipathic peptides from the cytoplasmic and membranous milieus