PNAS：为什么癌症对激酶阻断药物不再有反应，反而还会复发

纽约大学(new York University)研究人员本周在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上发表的一项新研究解释了为什么癌症不仅对激酶抑制剂停止反应，而且还会复发，这一发现可能会告诉肿瘤学家使用哪些药物作为一线治疗。

　　

   

   

图片:FGFR激酶的结构，蓝色为“看门人”残基的位置，黄色为疏水性棘，青色为ATP。大多数药物与ATP在同一个口袋中与激酶结合。    

图源:Traaseth实验室/纽约大学

FDA批准的70多种癌症药物都是激酶抑制剂，通过阻断激酶(将磷酸基团添加到细胞分子中的酶)来阻止癌细胞信号传递和生长所必需的化学活性。激酶抑制剂可能非常有效，但长期来看，一些患者会经历侵袭性复发，更难治疗，对原有药物有耐药性。 

纽约大学研究人员本周在该杂志上发表了一项新研究，解释了为什么癌症不仅不再对激酶抑制剂产生反应，而且还会复发，这一发现将能告诉肿瘤学家使用哪些药物作为一线治疗。 

耐药的一个主要原因是基因突变的出现，特别是在激酶中被称为“看门人”残基的区域。“看门人”深深地嵌入在激酶中，允许或阻止进入更深的疏水口袋。 

因为激酶抑制剂是通过与这个疏水口袋结合而起作用的，所以看门人残基的突变阻断了药物的通路，降低了它的疗效。但据纽约大学的研究人员称，“看门人突变”还有其他更重要的作用：它们使激酶更活跃。 

该研究的第一作者、纽约大学化学系的博士生Alida Besch说:“当激酶被切换到活性状态时，它会导致细胞分裂等过程，这是癌症的一个标志。这种活性的增加是我们假设癌症复发的原因，但看门人突变是如何增加激酶活性的，目前还不清楚。” 

在他们的研究中，研究人员专注于成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，这是一个激酶家族，经常在不同的癌症中发生突变，包括肺癌和血癌。治疗FGFRs相关的癌症可能涉及使用受体酪氨酸激酶抑制剂，这种抑制剂与疏水袋结合以阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药的看门人突变。 

通过多管齐下的方法，包括实验(激酶活性测定和核磁共振或NMR波谱)和计算机模拟，研究人员研究了含有两种不同的看门人突变的FGFR激酶，确定如何通过看门人突变使激酶更活跃。 

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，先前的研究表明，看门人突变通过加强和稳定所谓的“疏水中心（hydrophobic spine）”来影响激酶的活性状态，“疏水中心”是连接激酶中不同区域的四个残基网络。但实验和模拟揭示了一个不同的故事:研究人员发现，FGFR激酶的看门人突变实际上影响了激酶的非活性状态，通过削弱疏水棘使其不稳定，从而使激酶转变为活性形式。 

“这种区别——看门人突变影响激酶的非活性状态并使其不稳定——很重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。进入活跃状态通常是由激素等外部信号决定的，而不是激酶本身，”哈佛大学的化学教授，该研究的共同资深作者Yingkai Zhang说，“但如果看门人突变破坏了激酶的稳定，并将其转变为活跃形式，这就可以解释为什么一些癌症复发得更厉害。”

这一发现可能会告诉临床医生如何选择使用一线癌症治疗方法，以及混合药物是否能更有效地防止复发。

纽约大学化学教授、该研究的共同高级作者Nate Traaseth说:“如果一种治疗方法的目标是我们知道最终会发生突变的激酶，那么立即使用鸡尾酒治疗可能会更好，即使看门人发生了突变，它也会与激酶结合。”

研究人员还在考虑如何将这些发现用于新型癌症治疗方法的开发。他们正在探索的一种方法是在激酶中寻找药物可以结合的位置，而不是疏水口袋，不仅考虑到看门人突变，而且这些口袋在大约500种不同类型的人类激酶中看起来非常相似，这限制了药物精确靶向某些激酶的机会。

“市场上没有一种激酶药物只针对一种类型的激酶，让药物与激酶的不同位点结合是解决这一挑战的一种方法，”Traaseth说。

文章标题

Gatekeeper mutations activate FGF receptor tyrosine kinases by destabilizing the autoinhibited state