防止p53基因触发有效癌细胞死亡

CU癌症中心科学家的新研究阐明了防止p53基因触发有效癌细胞死亡的工作机制。

　　

癌症是由基因突变引起的疾病。这些突变基因在癌症中分为两大类：肿瘤抑制基因和癌基因。肿瘤抑制基因的突变可以让肿瘤不受抑制地生长，就像没有刹车一样，而癌基因的突变可以激活细胞增殖，把油门一直踩到底。

研究肿瘤抑制基因突变的研究人员将重点放在p53上，这是人类癌症中最常突变的肿瘤抑制基因。在过去的20年里，很多人致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。

然而，虽然研究表明这些疗法在诱导p53活性方面是有效的，但它们通常不能杀死癌细胞。正如观察到的其他生物靶向疗法一样，p53的激活已被证明能在一段时间内阻止肿瘤生长，但细胞最终会发生突变并对治疗产生耐药性。

科罗拉多大学癌症中心的科学家们的新研究阐明了防止p53激活引发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明，抑制两种不同的p53抑制因子可以通过激活互补基因网络(称为整合应激反应 （ integrated stress response ISR ）)引起癌细胞死亡。

Linda Crnic唐氏综合症研究所所长、该研究的资深作者Joaquin Espinosa博士解释道：“当你同时阻断p53的主要阻遏物MDM2和次要阻遏物PPM1D时，p53在诱导癌细胞死亡方面表现得更好，这种增强的杀伤活性需要综合应激反应，这是使基于p53的生物靶向治疗更有效的重要一步。”

诱导癌细胞死亡

这一进展是哥伦比亚大学医学院药理学助理研究教授Zdenek Andrysik博士和埃斯皮诺萨实验室其他成员近二十年研究的一个重要里程碑。他们和其他的研究致力于了解MDM2和PPM1D的作用，这两种蛋白质在肿瘤细胞内抑制p53，以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。

Espinosa解释说:“已经确定MDM2是一个主要的抑制因子，PPM1D是一个次要的抑制因子。很长一段时间以来，人们都希望只抑制主要的抑制因子就足够了。在开发阻断MDM2的小分子上投入了大量精力，花费了数百万美元，但这些药物在临床试验中表现不佳。”

研究人员随后转向轻微的抑制因子，包括PPM1D。“我们对PPM1D和p53的其他轻微抑制因子知之甚少，但很快就清楚了，如果同时抑制MDM2和PPM1D, p53可以有效地诱导癌细胞死亡。然而，推动这种协同作用的潜在机制尚不清楚。”

了解机制

Espinosa和Andrysik已经能够证明抑制MDM2和PPM1D激活综合应激反应，这是一种刺激ATF4蛋白质的信号通路。他们进一步证明，ATF4与p53合作，共同导致癌细胞死亡。

Andrysik说，抑制MDM2和PPM1D，从而允许p53与ATF4合作杀死癌细胞，在实验室中对多种癌症类型显示出了希望。这一机制洞察很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。

例如，Andrysik和Espinosa改变了药物奈非那韦的用途，奈非那韦最初被批准用于治疗艾滋病毒。Espinosa说:“现在我们知道奈非那韦激活了综合应激反应，因此成为了与MDM2抑制剂的一个很好的组合。”

Andrysik和Espinosa正在继续他们的研究，更多地了解当MDM2和PPM1D被抑制而p53被激活时发生的协同反应机制。Andrysik说:“我们的数据表明，癌细胞特别容易受到p53和综合应激反应的双重激活，这可能为临床提供了一个治疗窗口，使正常细胞免受p53的杀伤作用。”

Espinosa补充说:“癌症研究的圣杯一直是恢复p53活性，诱导肿瘤消退。在过去的二三十年里，很多研究都致力于寻找更优雅的方案来解决广泛作用的化疗或放疗。随着我们对癌症中突变的基因和蛋白质了解得更多，我们更能看到什么时候刹车失灵并将其恢复，或者当油门踏板一直踩着时，用特定的靶向抑制剂将其抬起。”