Science Advances：可卡因使用障碍改变了人类神经炎症和神经传递的基因网络

分析显示，人类和小鼠模型的大脑功能发生了类似的变化

　　

   

   

图片:研究小组分析了可卡因使用障碍如何影响纹状体中的基因活动，纹状体是一个涉及动机、奖励和习惯形成的大脑区域。他们发现可卡因的使用改变了控制大脑两个纹状体区域——伏隔核(NAc)和尾状核(CN)神经传递的基因网络。研究小组同样分析了自我服用可卡因的小鼠的基因活动，发现在人类身上看到的许多与可卡因相关的变化也出现在这些小鼠身上。他们的分析显示，控制大脑可塑性的人类基因模块在老鼠的一种对多巴胺有反应的特定神经元亚型中被可卡因类似地改变了，这就是D1中棘神经元(D1 MSNs)。总之，这些保守的分子特征表明，关键基因网络可能对可卡因使用障碍的发展至关重要，动物模型在研究可卡因如何改变人类大脑方面很有价值    

资料来源:MS . Ashley M. Cunningham

根据西奈山伊坎医学院进行的研究，可卡因使用障碍的个体在两个大脑区域表现出基因表达的变化:伏隔核，一个与奖励有关的区域，和尾状核，一个调节习惯形成的区域。  

这些变化在很大程度上导致了吸毒成瘾中出现的持续性行为异常，其原因是可卡因的使用引发了一系列化学反应，导致这两个大脑区域中受影响基因产生的信使RNA数量增加，而其他基因的活性则下降。信使RNA产生量的变化——这一过程也被称为潜在基因的“表达”——导致蛋白质产生量的变化，并随后在大脑中进行化学反应。研究小组发现，在这两个大脑区域表达的rna之间存在显著的重叠，这表明这些分子变化可能是可卡因使用障碍发展和维持的关键。

可卡因使用障碍是一种慢性复发性脑部疾病，目前还没有fda批准的药物治疗方法。尽管假设大脑奖励和动机中心的基因表达调节在定义成瘾的持续行为变化中起着关键作用，但对于慢性可卡因使用在人类这些回路中引起的适应不良基因活动以及可卡因使用障碍的基础，我们的知识仍然有限。

为了解决这一知识鸿沟，研究小组对可卡因使用障碍患者和匹配对照组死后脑组织的伏隔核和尾状核进行了RNA测序。利用迄今为止最大、最多样化的队列研究，他们发现神经炎症过程受到抑制，突触跨膜转运蛋白和离子感受器——控制大脑中神经细胞如何相互交流的蛋白质——在可卡因使用障碍患者的纹状体中富集。

可卡因会增加突触上的神经递质多巴胺的数量，突触是两个脑细胞之间的连接处，电信号在这里被转化为化学信号。研究小组发现，通过这样做，可卡因会引发一系列事件，激活大脑中一种名为环AMP的化学信使，然后引发基因表达的变化。

“除了对可卡因使用所带来的分子变化的新见解外，我们发现有可卡因使用障碍的人具有与精神分裂症和重度抑郁症相关的失调基因，这表明这些疾病可能共享一些潜在的基因调节和神经回路系统，”伊坎西奈山神经科学讲师Philipp Mews博士说，他是该论文的第一作者，与神经科学博士生Ashley M. Cunningham一起。“重要的是，转录异常——特别是可卡因使用障碍患者伏隔核中被抑制的神经炎症反应——与阿片类药物使用障碍引起的促炎症级联反应方向相反。观察到这两种物质使用障碍都有明显的分子变化，这对开发针对可卡因使用障碍的有针对性的有效治疗方法很有价值。”

由于很难直接研究可卡因等药物是如何影响人脑的，研究人员经常使用动物模型来研究它们的作用。然而，一个关键的问题是，他们从这些动物模型中学到的东西是否与使用可卡因的人类大脑中发生的事情相似。

“我们的研究团队研究了在小鼠身上进行的研究，这些小鼠有机会自我服用可卡因，并将其产生的分子变化与可卡因使用障碍患者死后脑组织中的分子变化进行了比较。我们的分析揭示了小鼠和人类大脑基因表达谱的惊人相似的变化，验证了使用小鼠模型来研究可卡因使用障碍的病理生理基础，”埃里克·j·内斯特勒博士说，他是医学博士，纳什家族神经科学教授，弗里德曼大脑研究所主任，伊坎西奈山学术事务主任，西奈山卫生系统首席科学官，论文的高级作者。“同样重要的是要强调，我们的人脑队列包括大量的黑人个体，他们在先前的可卡因使用障碍转录研究中没有得到很好的代表，尽管长期以来有证据表明，可卡因过量死亡率最高的是黑人个体。总之，这些发现代表着我们对可卡因使用障碍分子异常的理解取得了相当大的进步，并为未来的调查提供了极有价值的资源。”

这项研究由美国国立卫生研究院、国家药物滥用研究所(P01DA047233, R01DA033684)、国家酒精滥用和酒精中毒研究所(K99AA027839)和大脑与行为研究基金会资助。内容仅为作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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Convergent abnormalities in striatal gene networks in human cocaine use disorder and mouse cocaine administration models