自噬：“自食”的分子调节

自噬，或“自食self-eating”，是一种重要的细胞质量控制机制，可以清除细胞中的蛋白质聚集物和受损的细胞器。这种机制在正常情况下是不活跃的，只有在持续的细胞压力下才会触发。奥地利科学院Gregor Mendel分子植物生物学研究所(GMI)和Max Perutz实验室的研究人员发现了一种调节植物自噬的分子开关。结合进化分析和机制实验方法，他们证明这种调节机制在真核生物中是保守的。研究结果发表在2月10日的EMBO期刊上。

　　

   

   

图片:生命树中的细胞压力和稳态。Picchianti / GMI公司。    

自噬，或“自食self-eating”，是一种重要的细胞质量控制机制，可以清除细胞中的蛋白质聚集物和受损的细胞器。这种机制在正常情况下是不活跃的，只有在持续的细胞压力下才会触发。奥地利科学院Gregor Mendel分子植物生物学研究所(GMI)和Max Perutz实验室的研究人员发现了一种调节植物自噬的分子开关。结合进化分析和机制实验方法，他们证明这种调节机制在真核生物中是保守的。研究结果于2月10日发表在EMBO杂志．   

持续的细胞应激，由细胞内稳态的干扰，损害细胞的健康和寿命。例如，当核糖体在翻译错误的mrna时发生碰撞时，可能会产生细胞应激。结果，细胞因未完成和不正确形成的蛋白质产物而负担过重，形成有毒的蛋白质聚集物。在细胞压力下，细胞可以调用质量控制(QC)机制来恢复内稳态。内质网(ER)是蛋白质合成和运输的细胞中心，细胞在内质网(ER)中经历长时间的压力，启动一种称为“ER吞噬”的ER特异性自噬途径，选择性地清除受损的ER。当核糖体在ER上碰撞时，另一种被称为“UFMylation”的QC途径与ER噬菌体合作，以摆脱ER膜上不完全合成的蛋白质。UFMylation是一种神秘的QC途径，它基于一种类似于泛素的蛋白质翻译后修饰，其功能仍在破译中。

现在，维也纳生物中心的一组研究人员发现了一种调节ER-噬菌体的古老分子开关。利用进化生物学和机制实验的结合，研究人员证明了两个泛素样分子(UFM1和ATG8)之间的竞争在主调节C53中创建了一个分子开关，从而启动了ER-噬菌体。

UFMylation和ER-phagy:通过相似但不同的结合连接通路  

”我们之前的研究表明那C53可以连接ER-phagy和UFMylation两种质控机制。然而，这种桥的分子性质尚不清楚”。

在2020年发表的这项研究中，科学家们证明了C53通过C53内在无序区域的非规范ATG8相互作用Motif (AIM)序列与自噬途径中的泛素样参与者ATG8蛋白相互作用。研究人员将这些非规范的目标命名为saaims。他们还证明了UFM1，一种泛素样分子，作为一种化学修饰附着在蛋白质底物上，与ATG8竞争C53结合。C53内在无序区包含三个sAIM基序和一个规范AIM (cAIM)。

”现在，利用核磁共振波谱，我们发现C53 sAIM1和sAIM2是UFM1的首选结合基序。另一方面，ATG8对C53上的cAIM基序有更高的偏好，正如预期的规范结合序列一样。然而，ATG8也与sAIM1和sAIM2相互作用，尽管亲和力较低“，Elif Karagz说，他是联合通讯作者和Max Perutz实验室的小组负责人。

修改绑定会改变路径之间的平衡  

在发现了uufm1和ATG8在C53内在无序区域的结合偏好后，研究小组试图通过用规范的cAIM序列替换C53中的sAIM基序来测试它们的功能。通过引入这些突变拟南芥，研究人员有效地加强了ATG8对C53的结合亲和力，并削弱了UFM1的结合。这导致通过C53自噬途径持续燃烧，并极大地使植物对内质网应激敏感。因此，研究小组证明，saaims对于调节c53介导的ER噬菌体，从而调节ER应激耐受性至关重要。

UFMylation在真核生物中高度保守  

在牛津大学Thomas A. Richards实验室的帮助下，研究小组分析了C53、saim和UFMylation成分的进化路径。他们证明了C53介导的自噬在真核生物中是保守的，并且C53与UFMylation通路共同进化。分子残余物或相关蛋白的存在表明真菌、一些藻类和一些真核寄生虫会发生UFMylation和/或C53的二次缺失。

”我们的研究结果表明，C53与UFMylation密切相关，这表明了一种高度保守的功能链接。这尤其适用于saim:在失去了UFM1的物种中，它们的C53也失去了它的saim”。

在GMI西尔维亚·拉蒙多实验室的帮助下，研究人员进一步证明了单细胞藻类衣藻reinhardtii具有功能性UFMylation通路。这一发现反驳了先前关于UFMylation通路与多细胞进化有关的说法。

由古老的分子开关控制的强大的质量控制机制  

”综上所述，我们的研究结果表明，非典型的ATG8相互作用基序进化为另一种泛素样蛋白UFM1，结合C53并在稳态条件下保持其活性，这种机制对于防止细胞“吃掉”健康的细胞成分至关重要。“

最后，鉴于真菌和一些真核寄生虫在进化过程中失去了UFMylation通路，Dagdas认为这些生物必须进化出类似的机制来实现相同的功能，即维持ER稳态。”在真菌中发现这种机制，在影响植物、动物甚至人类的寄生虫中也发现这种机制，将为新药的转化开辟潜在的途径，”Dagdas总结道。 

文章标题

Shuffled ATG8 interacting motifs form an ancestral bridge between UFMylation and autophagy