扑朔迷离儿童突然病倒，《Science》发布儿童COVID重症遗传学

三个有缺陷的基因未能阻止免疫系统对SARS-CoV-2的全面攻击，导致了MIS-C的炎症过载特征。

　　

COVID大流行最可怕的方面之一是它对一些儿童产生了不可预测的严重影响。虽然大多数受感染的孩子几乎没有症状或没有症状，但在轻度感染后大约一个月，万分之一的孩子会突然病倒，出现心脏、肺、肾脏和大脑发炎，体温飙升，皮疹和腹痛。研究人员称之为儿童MIS-C多系统炎症综合征。

一些人怀疑MIS-C是一种SARS-CoV-2特异性形式的川崎病，川崎病是一种罕见的儿童炎症疾病，长期以来一直困扰着临床医生，似乎是由许多不同的病毒引发的。现在，在《科学》杂志上发表的一篇论文中，洛克菲勒大学的科学家和COVID人类遗传努力的附属机构描述了三个有缺陷的基因如何未能阻止免疫系统对SARS-CoV-2的全面攻击，从而导致MIS-C的炎症超载特征。这一发现是对川崎病的第一个机制解释。

洛克菲勒遗传学家Jean-Laurent Casanova说:“病人生病不一定是因为病毒。生病是因为他们对病毒反应过度。”

天生的错误

COVID的一个持久的谜团是它对个人的影响千变千化，一个人喉咙痛，另一个人需要呼吸机，甚至更糟。2020年2月，卡萨诺瓦和他在CHGE(一个国际研究人员联盟，寻求SARS-CoV-2感染的所有不同表现方式的人类遗传和免疫基础)中的合作者开始在患有严重COVID的健康人群中寻找先天性免疫错误(基因突变)。他们的目标是患有MIS-C的儿童。

Casanova和他的CHGE同事们收集了来自北美、亚洲、欧洲、拉丁美洲、大洋洲和中东地区医院的数百名COVID患者的完整测序基因组，建立了一个不断增长的数据库。自那以后，他们对患严重COVID的个体的遗传易感性有了一些发现。在目前的研究中，研究人员假设，在一些儿童中，MIS-C可能是由基因缺陷引起的，这种基因缺陷使他们容易受到SARS-CoV-2感染引起的炎症状况的影响。

1%的人

为了找到答案，他们分析了558名患有MIS-C的儿童的基因组。来自土耳其、西班牙、菲律宾和加拿大四个国家的五名无血缘关系的孩子，在控制OAS-RNase L途径的三个密切相关基因中都有突变，该途径涉及病毒反应。

通常，该途径由1型干扰素诱导，并被病毒感染激活，从而诱导OAS1, OAS2和OAS3分子。它们反过来激活RNase L，这是一种抗病毒酶，可以切割单链病毒和细胞RNA，关闭细胞。当一个细胞变暗时，病毒就不能劫持它的复制机制来传播疾病。

但在5名有这些突变的儿童中，该途径未能对SARS-CoV-2的存在做出反应。取而代之的是，细胞通过另一种被称为MAVS的途径感知病毒RNA，该途径激发树突细胞、吞噬细胞、单核细胞和巨噬细胞大军攻击病毒入侵者。MAVS通路是一种免疫反应的加速器。

另一方面，OAS-RNase L通路被认为是充当制动器。但在MIS-C中，刹车失灵，反应失控。Casanova说:“吞噬细胞产生过量的炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和干扰素——你能想到的都有。”随后出现大面积炎症。

由于MIS-C在临床上和免疫学上与川崎病的其他病例如此一致，研究人员认为MIS-C是由SARS-CoV-2感染引起的疾病的一种，这是首个被认为是川崎病的挑战者。为什么这种反应只在感染一个月后才发生还不清楚。Casanova说:“我们现在了解了这种疾病的分子和细胞基础，但我们不了解发病时间。”

寻找其他途径

尽管这些发现揭示了问题基因是如何在某些人群中引发MIS-C的，但在研究中，这种情况只占儿童的1%。至于其他感染了COVID的儿童，几周后才住院治疗，其中绝大多数在治疗后很快康复，研究人员计划在OAS-RNase L途径或相关途径中寻找其他突变。

他说:“很明显，我们现在有了一条通路，当它被破坏时，就会导致疾病。有充分的理由相信，会有许多其他MIS-C患者在这一途径中有突变的基因。是5%，10%，50%还是100% ?我不知道。但可以肯定的是，控制这一途径的其他基因也会发生突变。”

Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children