Nature Genetics：多动症的27个风险基因座

　　

尽管社会上对多动症有一些误解，但这是一种常见的神经发育障碍，大约影响了10%的儿童。它的全称是注意力缺陷/多动障碍（ADHD），患病儿童经常表现为过度活跃和冲动。

那么，为什么有些儿童会患上ADHD，而有些没有？ADHD的种子是在生命的早期或在子宫里种下的吗？丹麦奥胡斯大学的研究人员试图通过一项大型研究来回答这个问题。他们的研究于近日发表在《Nature Genetics》杂志上。

研究人员与国内外的合作伙伴一起，研究了38,691名ADHD患者和186,843名对照的600多万个遗传变异。通过这种方法，他们鉴定出这种神经发育障碍的27个风险基因座。

风险基因在大脑和神经元中表达

这项研究是开创性的，主要是因为它发现的风险变异是之前研究发现的两倍多。

通过将遗传变异与特定基因联系起来，研究人员了解到ADHD患者的哪些组织和细胞类型特别容易受到影响。这项研究中的数据主要来自丹麦iPSYCH队列、冰岛deCODE Genetics公司和精神病基因组学联盟。

随后，研究人员将分析结果与不同组织、细胞类型以及大脑发育阶段的现有基因表达数据结合起来。他们发现，与ADHD有关的基因在广泛的大脑组织中有着特别高的表达水平，而且是在大脑发育的早期，也就是在胚胎阶段。

奥胡斯大学生物医学系的Ditte Demontis教授是这项研究的第一作者。他表示：“这强调了ADHD应该被视为一种大脑发育障碍，而这很可能受到大脑早期发育关键基因的影响。”

此外，研究人员还发现，增加ADHD风险的变异尤其会影响那些在神经元中表达的基因，特别是多巴胺能神经元。

“这很有意思，因为多巴胺在大脑中发挥着与奖励反应有关的作用，而且一种常用的ADHD药物通过增加不同脑区的多巴胺浓度来起作用。我们的研究结果表明，ADHD患者大脑中多巴胺的不平衡在部分程度上归因于遗传风险因素，”Ditte Demontis说。

与注意力和短期记忆下降有关

Ditte Demontis教授认为，ADHD受到多个常见遗传变异的影响，每一个都略微增加患病风险。

在先进的统计模型的帮助下，研究人员估计约有7,300个常见的遗传变异会增加ADHD风险。特别有意思的是，这些变异中的绝大多数（84% - 98%）也会对其他精神障碍产生影响，比如自闭症、抑郁症和精神分裂症。

此前已有研究表明，多动症的风险变异会影响一个人的认知能力。

为了进一步研究这个问题，他们分析了一个独立数据集中的数据，这个队列由4,973名接受过大量神经认知测试的人组成。结合新研究中哪些变异会增加ADHD风险的信息，他们发现个体基因组中ADHD风险变异的增加与阅读和数学能力下降、注意力下降和短期记忆下降有关。

“这些研究结果增加了我们对ADHD生物机制的了解，并指明了与ADHD有关的特定基因、组织和细胞类型。这些知识可以作为进一步研究疾病机制和确定新药靶点的起点，”Ditte Demontis解释说。

她强调，这项研究还需要后续分析。“我们只绘制了一小部分影响ADHD的常见变异，也就是7,300个变异中的27个。因此，有必要进行更大规模的遗传研究，”她说。

国际跨学科合作

大规模的国际合作对于确定精神疾病和神经发育障碍的遗传原因至关重要，因为需要对数万名甚至数十万名患者进行研究。就像此次的ADHD研究一样，通常有100多名研究人员参与其中，他们拥有不同的专业知识，如遗传学、精神病学、心理学、流行病学、分子生物学、统计学、生物信息学和计算机科学。

“为了深入了解遗传和生物机制，必须开展更大规模的研究，让更多的ADHD患者参与进来，”奥胡斯大学生物医学系的Anders Børglum教授称，他是这项研究的共同通讯作者。

“但同样重要的是，确定遗传风险变异如何扰动脑细胞中的生物过程，以及如何扰动神经元的连接和通讯方式。对于后者，目前我们正在脑细胞和大脑类器官上开展研究，”他说。

原文检索

Demontis, D., Walters, G.B., Athanasiadis, G. et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01285-8