Nature新论文带来下一个CRISPR？打开和关闭免疫通路所需的相同核心机制

根据科罗拉多大学博尔德分校发表在《自然》杂志上的一项新研究，在对抗入侵者时，细菌的运作方式与人类细胞非常相似，都拥有打开和关闭免疫通路所需的相同核心机制。

　　

根据科罗拉多大学博尔德分校的一项新研究，在对抗入侵者时，细菌的运作方式与人类细胞非常相似，都拥有打开和关闭免疫通路所需的相同核心机制。

这项研究发表在2月8日的《自然》杂志上，也阐明了这种共享的、古老的机制：一组被称为泛素转移酶的酶是如何工作的。

作者说，更好地理解，以及重新编程这台机器，最终可能为治疗一系列人类疾病的新方法铺平道路，从类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病到帕金森病等神经退行性疾病。

“这项研究表明，我们与细菌并没有太大的不同，”生物化学系助理教授、通讯作者Aaron Whiteley说。“通过研究这些细菌过程，我们可以了解关于人体是如何工作的新见解。”

下一个CRISPR?

这项研究并不是第一个展示细菌可以教给人类的东西。

越来越多的证据表明，人类免疫系统的一部分可能起源于细菌，在植物和动物王国中，进化产生了更复杂的细菌抗病毒工具的迭代。

2020年，加州大学伯克利分校的生物化学家Jennifer Doudna因CRISPR获得了诺贝尔奖，CRISPR是一种基因编辑工具，它重新利用了细菌用来对抗它们自己的病毒(被称为噬菌体)的另一个鲜为人知的系统。

围绕CRISPR的热议重新点燃了科学界对蛋白质和酶在抗噬菌体免疫反应中所起作用的兴趣。

“在过去的三到五年里，人们已经意识到这不会随着CRISPR而结束。它的潜力是如此之大，”Whiteley说。

进化史上缺失的一环

在这项研究中，Whiteley和Hannah Ledvina等人合作，进一步了解一种名为cGAS(环状GMP-AMP合成酶)的蛋白质，这种蛋白质以前被证明存在于人类和以更简单的形式存在于细菌。

在细菌和人体中，当细胞感知到病毒入侵时，cGAS对于启动下游防御至关重要。但是在细菌中是什么在调节这个过程，以前是不知道的。

Whiteley的团队使用一种被称为冷冻电子显微镜的超高分辨率技术以及其他遗传和生化实验，近距离观察了cGAS在细菌中的进化前身的结构，并发现了细菌用来帮助cGAS保护细胞免受病毒攻击的额外蛋白质。

具体来说，他们发现细菌使用一种“简化版”泛素转移酶来修饰它们的cGAS，泛素转移酶是一种复杂的酶集合，在人体中控制免疫信号和其他关键的细胞过程。

Ledvina说，因为细菌比人类细胞更容易在基因上操纵和研究，这一发现为研究打开了一个新的技术世界。

“细菌中的泛素转移酶是我们理解这些蛋白质进化史中缺失的一环。”

编辑蛋白质

这项研究还揭示了这台机器是如何工作的，确定了两个关键成分——被称为Cap2和Cap3（CD-NTase相关蛋白2和3）的蛋白质，它们分别充当cGAS反应的开关。

Whiteley解释说，除了在免疫反应中发挥关键作用外，人类的泛素还可以作为细胞垃圾的一种标记，指导多余或旧的蛋白质被分解和破坏。当这个系统由于机器突变而失灵时，蛋白质就会堆积起来，帕金森病等疾病就会发生。

作者强调，还需要更多的研究，但这一发现打开了令人兴奋的科学大门。正如科学家们将古老的细菌防御系统CRISPR改造成分子剪刀一样的生物技术，在DNA中剪切突变，Whiteley相信细菌泛素转移酶机器的片段，即“关闭开关”Cap3，最终可以被编程，编辑有问题的蛋白质，治疗人类的疾病。

目前这一团队已经申请了知识产权保护，他们正在进行更多的研究。

Whiteley说:“我们对泛素转移酶及其进化过程了解得越多，科学界就越有能力在治疗上针对这些蛋白质。这项研究提供了非常明确的证据，证明我们体内对维持细胞很重要的机器最初是在细菌中发生一些非常令人兴奋的事情进化。”

文章标题

An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria