一群“欺骗”细胞，解开癌症难题

这项研究为有关癌症的多个难题提供了答案，同时也为进一步研究开辟了新的领域。

　　

癌症是一组以异常细胞不受控制的生长和扩散为特征的疾病。它目前是世界范围内导致死亡的主要原因。康涅狄格健康大学、耶鲁大学和约翰霍普金斯大学的科学家们发现，某些癌细胞具有逃避缺氧造成的限制的能力，使癌细胞能够继续生长。研究结果最近发表在《Cell Systems》杂志上。这项研究由生物医学工程系的助理教授Kshitiz领导，与约翰霍普金斯大学的科学家Chi V. Dang和耶鲁大学的Andre Levchenko合作。

大约十年前，研究人员在观察缺氧(或缺氧)下的癌细胞时观察到了一个奇怪的现象。Kshitiz说:“随着肿瘤的生长和变大，它们会耗尽氧气，产生新的血管。这会导致缺氧。在缺氧的情况下，细胞应该会减慢生长速度，但当然，癌症会继续变大。这是一个尚未解决的难题。”

研究人员确定，有一小部分细胞在“作弊”——或者重新布线它们的信号以允许它们分裂和生长。解开细胞如何欺骗的谜团——以及这种现象如何应用于癌症诊断——很快成为研究人员工作的重点。

在缺氧条件下，细胞稳定了一种叫做HIF-1的蛋白质，它是细胞中氧反应的主要调节因子。当氧气下降时，HIF-1信号变高，使细胞进入无功能状态。HIF-1可以指导细胞分裂机制停止工作，利用大量葡萄糖启动无氧呼吸，并使细胞分泌蛋白质，将血管引向自身。

在这项研究中，研究人员注意到一小部分细胞并没有稳定HIF-1，而是使蛋白质振荡——上下移动。当HIF-1振荡并从上到下再到上时，细胞可以逃脱HIF-1施加的暂停。通过这种方式，这些振荡细胞欺骗并继续分裂，尽管氧含量非常低。

 

 

 

Kshitiz说:“在一群癌细胞中发现骗子，这些癌细胞本身也在欺骗正常细胞，这在很多层面上都很有趣。我们已经在许多系统中观察到振荡，但HIF-1活动的振荡以前没有记录过，这确实是值得注意的，我们特别感兴趣的是，这样的振荡是如何被识别为触发特定基因的信号的。”

 

此外，研究人员发现癌细胞之间可以相互交流，使细胞能够感知其他细胞的密度。当HIF-1因缺氧而升高时，细胞在没有氧气的情况下产生能量。它的副产品是乳酸盐，如果肌肉氧合不充足，运动时就会抽筋。巨蟹座在环境中积累了大量的乳酸盐。Kshitiz与加州大学旧金山分校的研究人员Junaid Afzal合作，找出了导致乳酸盐破坏HIF-1稳定的详细机制。

 

“过量的乳酸迫使细胞进行呼吸，即使在氧气稀缺的情况下，这导致溶酶体中的HIF-1降解，溶酶体是细胞中的循环中心，”Afzal说。

然而，问题仍然存在——这些显微镜下的观察在真实的癌症病例中有意义吗?目前的技术还没有提供一种有效的方法来在动物实验中测试这些预测，更不用说在人类实验中了。

Kshitiz和康涅狄格大学健康学院实验室的博士后Yasir Suhail一起，利用这些新发现的信息，研究了人类发生的不同癌症的基因组成。 

“我们的发现确实令人震惊，”Kshitiz说。“大多数基因的表现符合预期，但有一组基因在缺氧情况下的表现与预期相反。这没有多大意义;为什么在缺氧时开启的基因，在缺氧振荡时关闭?显然，有些事情正在发生。”

为了进一步了解，苏海尔研究了所有人类癌症中的这些基因，发现了一个普遍现象。在大多数癌症中，被振荡关闭的基因被关闭——这表明HIF-1水平的振荡可能会降低肿瘤抑制基因，并促进大多数癌症的生长。

Kshitiz说:“最有趣的方面是这种现象在所有癌症中的普遍性。这种影响似乎是泛性癌症，而不是任何一种癌症。”

这项研究揭示了这种独特的现象，回答了关于癌症的几个难题，同时开辟了新的科学探索路线。

Kshitiz说:“这是一个跨越许多机构的大型合作，证明了深入的科学问题需要整合多种类型的专业知识才能实现。”

参考文献:Lactate-dependent chaperone-mediated autophagy induces oscillatory HIF-1α activity promoting proliferation of hypoxic cells