Nature：端粒、线粒体和炎症!预防癌症你必须“三管齐下”

Salk的科学家们发现，当端粒变得非常短时，它们就会与细胞的能量源线粒体进行交流。这种交流触发了一系列复杂的信号通路，并引发了炎症反应，从而破坏了原本可能癌变的细胞。这些发现可能会导致预防和治疗癌症的新方法，以及设计更好的干预措施来抵消衰老的有害后果。

　　

   

   

端粒保护染色体末端不受损害。这张照片显示了DNA修复活动中的端粒(绿色)和DNA(蓝色)。    

随着我们年龄的增长，我们染色体的末端帽，即端粒，逐渐缩短。现在，索尔克的科学家们已经发现，当端粒变得非常短时，它们会与细胞的动力来源线粒体进行交流。这种交流触发了一系列复杂的信号通路，并引发了炎症反应，从而破坏了原本可能癌变的细胞。该研究结果于2023年2月8日发表在《Nature》，可能会带来预防和治疗癌症的新方法，以及设计更好的干预措施来抵消衰老的有害后果。这一发现是共同资深作者和索尔克教授Jan Karlseder和Gerald Shadel合作的结果，他们联手探索他们各自在炎症信号通路中发现的相似性。Karlseder的实验室研究端粒生物学以及端粒如何预防癌症的形成。Shadel的实验室研究线粒体在人类疾病、衰老和免疫系统中的作用。

端粒可以与线粒体对话，在控制良好的生物过程中协同作用，启动细胞通路，杀死可能导致癌症的细胞。

当端粒缩短到不能再保护染色体免受损伤时，就会发生“危机”，细胞就会死亡。这种有益的自然过程去除了端粒非常短和基因组不稳定的细胞，已知是对抗癌症形成的强大屏障。Karlseder和该研究的第一作者、高级研究员Joe Nassour此前发现，处于危机中的细胞会通过一种叫做自噬的过程被清除，在这个过程中，身体会清除受损细胞。

在这项研究中，研究小组想知道在端粒极短的危机期间，依赖自噬的细胞死亡程序是如何被激活的。通过使用称为成纤维细胞的人类皮肤细胞进行基因筛选，科学家们发现了相互依赖的免疫感应和炎症信号通路——类似于免疫系统对抗病毒的途径——这对危机期间的细胞死亡至关重要。具体来说，他们发现从短端粒发出的RNA分子以一种独特的方式激活线粒体外表面的免疫传感器ZBP1和MAVS。

这些发现证明了端粒、线粒体和炎症之间的重要联系，并强调了细胞如何在通路不能正常工作时绕过危机(从而逃避破坏)并发生癌变。

“端粒、线粒体和炎症是衰老的三个特征，最常被单独研究，”Shadel总结说。“我们的研究结果表明，紧张的端粒向线粒体发送RNA信息，导致炎症，这突出了研究这些特征之间相互作用的必要性，以充分了解衰老，并可能干预以增加人类的健康寿命。癌症的形成不是一个简单的过程，这是一个多步骤的过程，需要在整个细胞中进行许多改变和改变。更好地理解连接端粒和线粒体的复杂途径可能会导致未来新型癌症治疗方法的发展。”

接下来，科学家们计划进一步研究这些途径的分子基础，并探索针对这些途径预防或治疗癌症的治疗潜力。

 

Telomere-to-mitochondria signaling by ZBP1 mediates replicative crisis