关闭SARS-CoV-2的小分子

SARS-CoV-2表面臭名昭著的刺突蛋白帮助它结合并进入人类细胞。由于它们在传播感染中起着重要作用，这些刺突蛋白是COVID-19疫苗和治疗的主要目标之一。但当刺突蛋白的某些片段发生突变时，这些补救措施就会逐渐失效。现在，研究人员在ACS Central Science杂志上报告说，他们已经发现了小分子，成功地针对其他突变较少的片段。

　　

   

   

一些小分子可以将SARS-CoV-2刺突蛋白锁定在无害的封闭结构(左)，而不是感染性的开放结构(右)。    

SARS-CoV-2表面臭名昭著的刺突蛋白帮助它结合并进入人类细胞。由于它们在传播感染中起着重要作用，这些刺突蛋白是COVID-19疫苗和治疗的主要目标之一。但当刺突蛋白的某些片段发生突变时，这些补救措施就会逐渐失效。发表在ACS Central Science上的一项研究发现了小分子，可以成功地针对其他变异较少的片段。

刺突蛋白攻击细胞时会改变形状。在它们的“开放”结构中，它们暴露了一个被称为受体结合域(RBD)的部分，因此它可以附着在人类细胞上的ACE2蛋白上。在“封闭”结构中，这个RBD片段被隐藏在刺突蛋白内部，不能与人类细胞结合。一些COVID-19疗法中包含的抗体、疫苗或感染刺激的抗体靶向RBD结构域，因此它不能与ACE2结合。然而，一些新出现的冠状病毒变体含有RBD片段突变。这意味着，随着病毒变异，针对该片段的疫苗和抗体疗法可能会变得不那么有效。

为了解决这个问题，可以针对刺突蛋白的其他不太容易突变的部分。一种可能是在被称为病毒阿喀琉斯之踵的刺突蛋白中存在一个口袋。当这个缝隙被游离脂肪酸(FFAs)或其他一些化合物占据时，蛋白质仍然被锁定在其封闭的、无害的结构中。然而，这些化合物并不是合适的治疗方法，因为它们不稳定或结合能力弱。因此，黄建辉、黄牛和同事们决定寻找其他没有这些缺陷的潜在治疗方法。

利用计算机建模，该团队筛选了一个小分子库，寻找那些可以滑进这个口袋并牢牢地粘在刺突蛋白上，使其保持封闭形状的小分子。然后，研究人员使用表面等离子体共振和其他技术来评估这些分子的类似物，以改善结合和溶解性。研究小组说，由此产生的化合物可以与原始冠状病毒以及omicron BA.4变体的刺突蛋白结合，可以作为开发COVID-19广谱疗法的起点。

作者感谢北京市科委和清华大学的支持。  

该论文的摘要于2月8日上午8点发布。

In Silico Discovery of Small Molecule Modulators Targeting the Achilles' Heel of SARS-CoV-2 Spike Protein