检测血细胞中的微小克隆:寻找儿童癌症幸存者加速衰老的根源

圣裘德儿童研究医院的科学家们利用儿童癌症幸存者的深度测序数据，发现了一种有毒化疗的突变指纹，这种突变与加速衰老的标志有关。

　　

   

   

(从左到右)第一作者Kohei Hagiwara、共同通讯作者John Easton、Jinghui Zhang和Leslie L. Robison

儿童癌症幸存者在生物学上比同龄人衰老得更快，在生命中更早地出现慢性健康状况。圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科学家发现，癌症治疗与血细胞亚群中获得性突变的积累之间存在关联。这种积累是加速衰老的一个指标，称为克隆性造血。他们通过最典型的儿童癌症长期幸存者组来发现这些关联St. Jude LIFE研究队列。研究结果发表在今天的Cancer Discovery。

克隆性造血是一种由单个突变细胞引起的血细胞扩张的现象。克隆性造血与衰老有关，可增加血癌和死亡的风险。在克隆造血中，突变细胞的后代，即自身的遗传克隆，在人的血液中过多。随着年龄的增长，克隆性造血越来越普遍。在这项研究之前，尚不清楚儿童癌症治疗对长期幸存者的这种影响有多大。

“这项研究最大的发现是在圣犹达LIFE队列中发现了治疗与克隆性造血的存在之间的联系，”联合通讯作者、圣犹达计算生物学系主任Jinghui Zhang博士说。“我们能够将正常衰老的影响与治疗对克隆性造血的影响区分开来。”

用深度测序放大镜寻找突变特征  

某些化学疗法会以特定的方式使DNA发生突变。这种模式可以为治疗留下指纹或签名。圣裘德的研究人员使用了来自St. Jude LIFE的深度测序数据，这是一项针对儿童癌症幸存者的长期随访研究，并将其与已知的治疗暴露相结合，以寻找这些突变特征。

这是首次通过对首次癌症诊断后(诊断后平均随访23.5年)的大型儿童癌症幸存者队列(2680例患者)进行深度测序，调查39个与克隆性造血相关的基因。圣裘德在几年的时间里从这些人身上收集了样本。科学家们利用丰富的纵向数据将克隆性造血与一组特定的突变联系起来。

他们根据深度测序数据开发的计算模型就像一个放大镜，可以更清楚地看到克隆性造血之间的联系。接下来，该小组在单细胞水平上描述了全基因组突变，这有助于识别与化疗相关的DNA变化。然后，该小组使用单细胞分析对来自多个St. Jude LIFE患者的数千个血细胞进行分类，以确定哪种类型的血细胞含有改变的DNA序列。他们发现这种突变在T细胞中富集，T细胞是免疫系统中重要的白细胞群。

研究人员确定，霍奇金淋巴瘤的常用治疗药物丙卡嗪在该疾病的幸存者中产生了与增加克隆性造血相关的突变特征。这些结果表明，医生应该优先使用现有的、具有更好长期影响的替代治疗方法。从更广泛的角度来看，这项研究展示了幸存者基因组研究的前沿。