治疗癫痫的药物丙戊酸会影响神经元如何重组基因的编码区域，从而产生不同版本的蛋白质。
根据一项新的研究，暴露于丙戊酸(VPA)(一种癫痫药物，在怀孕或哺乳期间服用，会增加孩子患自闭症的几率)的神经元产生非典型水平的RNA异构体。研究还表明，这些替代RNA中的几个版本是由与自闭症相关的基因编码的。
已知VPA可以解开染色质，即细胞核中DNA和蛋白质的盘绕复合物。新的发现表明，改变染色质结构的环境扰动不仅可以影响基因表达，还可以影响基因编码区域如何被打乱以产生不同版本的蛋白质。这个过程被称为选择性剪接(alternative splicing)，与自闭症有关。
位于罗德岛普罗维登斯的布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学助理教授Sofia Lizarraga说，改变的剪接模式也可能是由染色质调节基因的突变引起的，其中一些与自闭症和其他神经发育疾病有关。她是这项新研究的联合负责人。例如，去年12月的一项研究表明，抑制与自闭症相关的染色质调节因子CHD8的水平会改变神经元中的剪接。
Lizarraga说:“理解这些机制对于将来能够制定治疗策略是非常重要的。”
Lizarraga和她的同事重新编程了一个神经正常的人的皮肤细胞，使其分化为发送兴奋信号的皮层神经元。在暴露于VPA 24小时后，与对照神经元相比，神经元显示出6000多个基因的表达水平改变。一些表达被抑制的基因有助于调节RNA加工，这表明VPA可以影响神经元产生的RNA异构体。事实上，研究人员发现，经过处理的神经元产生了来自大约3800个基因的不同水平的RNA亚型。
这些基因倾向于参与转录和染色质调控，而差异表达基因与突触结构和功能相关。研究人员发现，这两类基因中约有25%与自闭症相关基因重叠，包括CHD2和SETD5。
对SETD5转录本的分析表明，经过处理的神经元编码全长蛋白的亚型水平降低，而非编码亚型水平增加。同样，经过治疗的神经元显示出SMARCA4基因的两种蛋白质编码亚型水平下降，该基因最近被认为与自闭症有关。
“我们看到了几个主要编码亚型下降，而非编码或截断亚型上升的例子，”Lizarraga说。“这可能真的会影响(神经元的)生物学。”
该研究结果发表在一月份的《Human Molecular Genetics》杂志上。
VPA通过抑制组蛋白去乙酰酶(HDACs)来改变染色质结构，HDACs可以从DNA包裹的蛋白质中去除乙酰基标记。
Lizarraga和她的同事提出了三种模型，通过VPA诱导的HDACs抑制可能导致剪接模式的改变:通过改变转录机制沿着DNA传播的速度;通过直接阻碍酶和剪接因子之间的相互作用，剪接因子将不同的RNA片段拼接在一起;或者阻止组蛋白将这些因子招募到染色质。
达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的神经科学和人类生长发育副教授Maria Chahrour说，测试这些模型并在体内评估VPA在不同发育阶段如何影响不同类型的神经元是很重要的，她没有参与这项工作。
Chahrour说:“同样有趣的是，在染色质重塑被破坏的基因自闭症模型中，[改变的剪接]是否会发生。”
研究人员使用一次读取几百个碱基对的测序技术来描述RNA转录物。英国埃克塞特大学(University of Exeter)表观遗传学教授Jonathan Mill说，对整个转录本进行一次测序的新方法可能会揭示在暴露于VPA的神经元中以不同水平产生的额外异构体。米尔没有参与这项研究。他说:“这项工作可能只是冰山一角，它确实表明，可能还有更多这样的事件有待发现。”
无论如何，这些发现增加了越来越多的证据，表明特定的RNA异构体有助于某些神经发育状况，为潜在的治疗策略提供线索。
Mill说:“人们对反义寡核苷酸之类的东西非常兴奋，例如，它们可以靶向RNA分子并使特定的转录物沉默。”他说，如果研究人员识别出特定的RNA变体，这些变体是由于环境暴露或与自闭症相关的基因突变而产生的差异，这些类型的药物可能有助于恢复这些亚型的典型水平。
接下来，研究人员计划使用RNA转录的单细胞分析来观察其他脑细胞类型，该研究的联合首席研究员Ece Gamsiz Uzun说。“我们能在星形胶质细胞或少突胶质细胞和其他对大脑发育很重要的细胞类型中看到这些机制吗?我们能通过重新表达一些下调的蛋白质来挽救这些改变吗?我们希望以一种更实用的方式来实现它。”
