小鼠模型研究找到了控制神经退行性疾病脂质代谢的蛋白质

塔夫茨大学研究人员于2月6日发表在《Nature Communications》上的一项研究揭示了p97蛋白的一些基本生物学特性，强调了它在确保我们的细胞器彼此同步方面的作用。

　　

p97蛋白是人体最好的垃圾处理器之一。它漂浮在你的细胞中，寻找一种蛋白质已过保质期、需要被丢弃的信号。这种蛋白质的突变与神经退行性疾病有关，如渐冻症和痴呆症，但p97与这些疾病的关系仍在探索中。塔夫茨大学医学院的研究人员于2月6日在《Nature Communications》上发表了一项研究，揭示了p97的一些基本生物学原理，强调了它在确保我们的细胞器彼此同步方面的作用。

p97与许多称为辅因子的结合伙伴一起工作，这些辅因子帮助将p97定位到需要消除的蛋白质上。研究小组发现，p97与它的一种辅助因子UBXD8协同作用，有助于调节细胞线粒体(为细胞产生能量)和内质网(细胞内的膜网络，将蛋白质输送到不同的细胞目的地)连接的蛋白质种类。这些接触，允许细胞器提供状态更新或转移货物，对干扰非常敏感。当p97-UBXD8复合物缺失时，内质网膜上的特定分子会积聚，导致它们粘附在线粒体上。

然而，他们的发现令人惊讶的是，在这些接触处收集的分子传递的信息导致膜变得更加坚硬。事实上，他们发现，如果他们能改变接触处膜的相对刚性，他们就能调节接触的形成和消散。

“我们一直在思考由p97突变引起的神经生殖疾病，因为蛋白质没有被处理掉，因此不断积累和聚集，直到它成为一个问题。但这项研究表明，p97突变也会导致细胞器之间的沟通错误，”资深作者、医学院发育、分子和化学生物学系助理教授Malavika Raman说。“对细胞器来说，做出这些分分秒秒的决定是很重要的，所以我们真的很想看看这种交流在疾病中是如何出错的。”

为了测试他们在实验室培养皿中观察到的情况是否也发生在动物身上，研究小组使用了导致神经退行性变的p97突变体小鼠模型。他们的实验证实，他们发现的在细胞器接触处发生变化的蛋白质在这些小鼠的大脑中也发生了变化，对细胞器之间的相互作用产生了负面影响。

“这是令人兴奋的，因为我们一直认为p97突变是一种蛋白质质量控制缺陷，但现在看来脂质代谢也可能是一个重要的因素，”Raman实验室的博士后学者、第一作者Rakesh Ganji说。“接触中断和固有的脂质合成正在成为各种人类疾病的标志，如神经退行性疾病。”

研究小组接下来将探索当人类神经元发生p97突变时会发生什么，以及是否有什么方法可以帮助这些神经元在细胞器通信和蛋白质处理中断时存活下来。

The p97-UBXD8 complex regulates ER-Mitochondria contact sites by altering membrane lipid saturation and composition