为什么肺癌对免疫疗法反应不佳？新研究给出答案

一项新的研究表明，肺部附近的淋巴结创造了一个削弱T细胞对肿瘤反应的环境。

　　

免疫疗法——刺激免疫系统攻击肿瘤的药物治疗——对某些类型的癌症有效，但对肺癌的疗效好坏参半。

麻省理工学院的一项新研究有助于阐明为什么免疫系统对肺癌的反应如此平淡，即使在使用免疫治疗药物治疗之后。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，肺中天然存在的细菌有助于创造一种环境，抑制肺附近淋巴结中的T细胞激活。

研究人员在小鼠皮肤附近肿瘤附近的淋巴结中没有发现这种免疫抑制环境。他们希望他们的发现可以帮助开发新的方法来加快对肺部肿瘤的免疫反应。

“不同淋巴结中的T细胞反应存在功能差异。我们希望找到一种方法来抵消这种抑制反应，这样我们就可以重新激活肺肿瘤靶向T细胞，”Stefani Spranger说，她是霍华德和琳达·斯特恩职业发展生物学助理教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，也是这项新研究的高级作者。麻省理工学院的研究生Maria Zagorulya是这篇论文的主要作者，这篇论文今天发表在《Immunity》杂志上。

攻击失败

多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，从而导致一种被称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法的目标是使这些T细胞恢复活力，这样它们就可以再次开始攻击肿瘤。

免疫治疗常用的一种药物包括检查点抑制剂，它可以消除耗尽的T细胞的刹车，并帮助它们重新激活。这种方法在治疗黑色素瘤等癌症方面效果很好，但在治疗肺癌方面效果不佳。

Spranger最近的研究对此提供了一种可能的解释:她发现一些T细胞甚至在到达肿瘤之前就停止了工作，因为它们在发育早期未能被激活。在2021年的一篇论文中，她发现了功能失调的T细胞群，它们可以通过一种基因表达模式与正常T细胞区分开来，这种基因表达模式可以防止它们在进入肿瘤时攻击癌细胞。

Spranger说:“尽管这些T细胞正在增殖，它们正在浸润肿瘤，但它们从未被允许杀伤。”

在这项新研究中，她的团队进一步研究了这种激活失败，这种失败发生在淋巴结中，淋巴结负责过滤从附近组织排出的液体。淋巴结是“杀手T细胞”遇到树突细胞的地方，树突细胞提供抗原(肿瘤蛋白)并帮助激活T细胞。

为了探索为什么一些杀手T细胞不能被正确激活，Spranger的团队研究了在肺部或侧翼植入肿瘤的小鼠。所有的肿瘤基因都是相同的。

研究人员发现，从肺肿瘤中流出的淋巴结中的T细胞确实遇到了树突细胞，并识别了这些细胞显示的肿瘤抗原。然而，由于另一种称为调节性T细胞的T细胞群的抑制，这些T细胞未能完全激活。

研究人员发现，这些调节性T细胞在从肺部流出的淋巴结中被强烈激活，但在位于侧翼肿瘤附近的淋巴结中没有。调节性T细胞通常负责确保免疫系统不攻击人体自身的细胞。然而，研究人员发现这些T细胞也会干扰树突状细胞激活靶向肺肿瘤的杀伤T细胞的能力。

研究人员还发现了这些调节性T细胞是如何抑制树突状细胞的:通过从树突状细胞表面去除刺激蛋白，从而阻止它们能够开启杀手T细胞的活性。

微生物的影响

进一步的研究表明，调节性T细胞的激活是由从肺部流出的淋巴结中高水平的干扰素所驱动的。这种信号分子是在共生细菌的存在下产生的，共生细菌通常生活在肺部而不会引起感染。

研究人员还没有确定诱发这种反应的细菌类型或产生干扰素γ的细胞，但他们表明，当他们用阻断干扰素γ的抗体治疗小鼠时，他们可以恢复杀伤T细胞的活性。

干扰素γ对免疫信号有多种影响，阻断它可以抑制对肿瘤的整体免疫反应，所以用它来刺激杀伤T细胞并不是一个用于患者的好策略，Spranger说。她的实验室现在正在探索其他方法来帮助刺激杀伤T细胞反应，比如抑制抑制杀伤T细胞反应的调节性T细胞，或者一旦研究人员识别出共生细菌，就阻断它们的信号。