Nature：让它们更好的”放松“，就能更好地杀死癌细胞！

改变抗体与靶标结合的紧密程度可以改善癌症的治疗。

　　

南安普顿大学癌症免疫学中心在世界癌症日(2月4日)之前发表的一项新研究表明，改变抗体与靶标的结合程度可以改善癌症的治疗。

抗体可以检测并标记病毒和细菌，这样人体的免疫系统就可以摧毁它们。为了帮助防止第二次感染，我们的免疫系统微调这些抗体，使其对这些目标有一个更紧密的控制，即所谓的高亲和力。

癌症的免疫疗法使用同样的概念——直接靶向抗体被设计用来发现并紧紧结合癌细胞，这样免疫系统就可以杀死它们。在过去的几年里，这些抗体治疗已经被证明对一些癌症是成功的，但许多癌症患者仍然对它们没有反应或产生耐药性。

在发表在《自然》杂志上的一项新研究中，南安普顿的研究人员已经证明，当一种不同类型的治疗抗体，称为“免疫调节性抗体”（immunomodulatory antibodies，生物通注），在其具有较松的结合力时，能够成功治疗癌症。

改变结合的紧密程度被称为亲和工程，研究团队认为这可以提供一种有效、更灵活的治疗癌症的机会。

免疫调节抗体与免疫细胞而不是肿瘤细胞上的受体结合，通过改变传输到免疫细胞的信号来发挥作用，使它们更活跃，更好地杀死癌细胞。

在这项研究中，研究小组检查了三种单独的受体(CD40, 4-1BB和PD-1)，并表明受体的聚类更好，当结合松散时，进入免疫细胞的信号更好。其中一种：CD40，显示出更好的杀伤肿瘤细胞。

来自癌症免疫学中心的Mark Cragg教授说:“尽管被批准的抗体药物的数量在不断增加，目前有超过100种抗体药物在临床使用，但一些患者仍然对治疗没有反应。”因此，通过亲和工程等技术开发新策略来给我们的抗体充能是为患者提供更好治疗的关键。

“我们的研究表明，通过改变亲和度，我们可以有效地将抗体微调到所需的水平和活性。

“重要的是，免疫调节抗体针对免疫细胞上的同一受体，因此理论上可以用于许多不同类型的肿瘤，为更多人开辟更多的治疗机会。目前主要应用于肿瘤学，但原则上同样的方法可以用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的抗体。”

该研究的第一作者、现在是西湖大学生命科学学院助理教授的Xiaojie Yu博士说:“几十年来，高亲和力结合一直是治疗性抗体开发的咒语。低亲和力有利于免疫调节抗体介导的细胞信号传递，这一发现为开发新的、更有效的治疗癌症和自身免疫的抗体提供了强有力的工具。”

这项研究由英国癌症研究中心和癌症免疫学基金资助，该大学的活动旨在支持中心内发生的重要研究，此前成功筹集了2500万英镑来建立中心。

南安普顿大学发展部副主任Katherine de Retuerto说:“这项令人兴奋的工作正是我们在为建立癌症免疫学中心筹款时所希望发生的。许多慷慨的捐赠者，他们的慈善事业为该中心做出了贡献，包括那些资助了这些实验中使用的关键设备的人，应该为南安普顿团队所取得的进展感到非常自豪。”

“癌症是躲避免疫系统的艺术大师。我们需要尝试许多不同的策略来帮助我们的身体揭开肿瘤的面具并攻击它们。

免疫调节抗体是免疫治疗的基石之一，它正在迅速成为临床的主要治疗方法。但免疫疗法并不总是对每个人都有效，我们需要不断完善它，以确保它能给患者带来最好的结果。

这项研究提供了一种令人兴奋的新方法，使抗体治疗更好地发挥作用，未来我们希望看到它在临床中发挥全部潜力。”

Journal Reference:

1. Xiaojie Yu, Christian M. Orr, H. T. Claude Chan, Sonya James, Christine A. Penfold, Jinny Kim, Tatyana Inzhelevskaya, C. Ian Mockridge, Kerry L. Cox, Jonathan W. Essex, Ivo Tews, Martin J. Glennie, Mark S. Cragg. Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-022-05673-2