神经元丢失:在8天的时候，缺乏ZFP462(下一排)的未成熟小鼠神经元具有高水平的FOXA2蛋白(紫色)，这促进了非神经元细胞的发育。在此阶段，对照(顶部行)中几乎没有FOXA2
混乱的细胞:与对照(上行)相比，缺乏ZFP462一个或两个副本的胚胎干细胞、胚状体和神经祖细胞(下行)的神经元分化受到抑制
在精子和卵子结合几周后，人类胚胎就形成了一个由三层组成的马蹄形结构，每层都负责产生自己的特化细胞。根据一项新的小鼠研究，自闭症相关基因ZNF462在神经系统的诞生地——外胚层中发挥着至关重要的作用:抑制诱导干细胞成为脑细胞以外任何东西的基因。如果没有这个阻滞，一些原本属于大脑的细胞就会被附加上其他功能，从而延缓神经元的发育。
首席研究员Oliver Bell是洛杉矶南加州大学生物化学和分子医学的助理教授。Bell在2017年寻找参与染色质调控的新基因时偶然发现了ZNF462。虽然Bell的兴趣是染色质功能，但许多与自闭症和神经发育问题有关的高分基因都参与了这一过程。
只有一个功能正常的ZNF462基因副本的人会患有Weiss-Kruszka综合征，这是一种罕见的疾病，其特征是面部特征明显，发育迟缓，有时还会出现自闭症。2017年，时任马里兰州贝塞斯达国家人类基因组研究所临床遗传学家的Paul Kruszka在筛查发育迟缓患者的外显子时发现了ZNF462的变异，随后首次描述了这种情况。当时，人们对这种基因几乎一无所知。2019年，已知只有24人患有这种疾病，尽管可能有更多的人患有这种疾病。现在我们终于知道这个基因是做什么的了。
为了探测该基因的功能，Bell和他的团队在小鼠胚胎干细胞中破坏了ZFP462的一个或两个副本的功能，ZFP462相当于小鼠的ZNF462。当干细胞复制时，它们比野生型细胞更分散，后者聚集成一个紧密的圆顶形状。这种不规则的分布表明在发育的早期阶段存在不寻常的细胞分化。研究人员发现，推动细胞变成肌肉、结缔组织、肠道和其他器官的基因——通常只在胚胎的另外两层中胚层和外胚层活跃——在缺乏ZFP462的干细胞中上调。
研究小组还发现，从编辑后的干细胞中提取的胚状体和神经祖细胞比野生型细胞更小。在突变祖细胞中，中胚层和内胚层基因的表达没有像在对照组中那样减少。
可能是本应成为神经元的细胞在一种更具可塑性的状态下停留了太长时间。“要么它们还没有完全成熟，所以它们是一种混乱的细胞，要么本质上是丢失了，并为另一个谱系做出了贡献，”Bell说。
该研究结果发表在一月份的《Nature Cell Biology》杂志上。
没有参与这项研究的罗得岛州普罗维登斯布朗大学生物学和医学教授Sofia Lizarraga说，这些额外的混乱细胞的下游影响是未知的，这是未来研究的一个重要目标。例如，大脑的线路可能因此而改变。这就是我认为这项工作真正了不起的地方，这为你接下来要做什么带来了很多问题。”
其他修饰异染色质(染色质的紧密排列形式，抑制不需要的基因表达)的基因参与神经发育并与自闭症有关。例如，ADNP似乎可以抑制内胚层基因，并调节有助于决定细胞命运的基因。
Bell说，目前还不清楚如何针对这种机制进行治疗，因为它在发展的早期就很活跃。他说，他计划研究人类干细胞和皮质类器官中的ZNF462突变，这可能揭示治疗机会。
这项研究回答了两个问题:什么变体是有意义的，以及这些变体有什么作用?这是某种治疗的下一个合乎逻辑的步骤。
