细胞“载体”分析为阿尔茨海默氏症、帕金森症和渐冻症提供了新的线索

俄勒冈州立大学的科学家们通过利用各种生物物理技术来深入了解在许多疾病中起关键作用的运动蛋白，在理解神经退行性疾病方面取得了重大进展。这项研究发表在《eLife》杂志上，代表着全球数百万受阿尔茨海默病、渐冻人症、帕金森病和多发性硬化症等疾病影响的人在改善护理方面迈出了重要一步。

　　

当大脑和脊髓中的神经细胞(称为神经元)分解、功能异常并最终死亡时，就会发生神经退行性疾病。随着神经元的恶化，患者通常会经历一系列逐渐恶化的神经症状，可能发展到衰弱，在许多情况下，甚至死亡。根据哈佛神经发现中心的数据，美国有500万人患有阿尔茨海默病，100万人患有帕金森病。此外，还有40万名多发性硬化症患者和3万名ALS患者。1939年，棒球明星Lou Gehrig被诊断出患有ALS，这种疾病开始引起公众的注意。神经退行性疾病主要发生在中老年，这意味着随着美国人口老龄化，发病率预计将上升。人口统计数据显示，如果没有新的干预措施，到2050年将有超过1200万美国人受到神经退行性疾病的影响。俄勒冈州立大学理学院生物化学和生物物理系主任Elisar Barbar和俄勒冈州立大学遗传密码扩展中心GCE4All项目协调员Kayla Jara领导了对马达蛋白的深入研究，马达蛋白是细胞内两种运动蛋白之一;另一种是驱动蛋白。

马达蛋白是动物和真菌细胞用来将化学能转化为机械能的微小分子机器。它们是通过被称为细胞骨架的轨道网络穿越细胞的微型“车辆”，牵引细胞有效载荷并产生力量，以帮助许多重要的过程和功能。

“马达蛋白负责在损伤后和再生过程中控制神经系统细胞增殖和分化的货物运输，”Jara说。神经退行性疾病是由于产生蛋白马达部件的基因突变而引起的，并损害轴突的运输机制。她说，神经细胞可以长得很长，严重依赖于运动蛋白，以确保细胞体和轴突尖端之间的物质运输。轴突从细胞的主要部分延伸出来，将电脉冲从一个神经元传送到另一个神经元。

Barbar说:“就像高速公路连接城镇和城市一样，在我们的细胞内有一系列被称为微管的道路，马达蛋白利用它们来运送负载。马达蛋白负责向一个方向运输货物，而大约40种驱动蛋白类型的蛋白质则负责向相反的方向运输货物。这表明，在组成马达蛋白的许多亚基蛋白之间存在复杂的调节方法。”

在这项研究中，Barbar和研究期间的博士生Jara与俄勒冈州立大学和刘易斯克拉克学院的科学家合作，仔细研究了其中一个亚基:中间链(IC)，它作为其他亚基以及两种非动力蛋白(p150胶合蛋白和NudE蛋白)的粘结剂。

Barbar说:“这些结合作用都发生在IC的前半部分，许多结构技术都没有对其进行研究，因为它不会折叠成特定的结构。我们想要找出亚基的结合如何调节IC与p150glue和NudE的相互作用。这个问题一直没有答案，因为研究这种大小的非结构蛋白质复合物很困难。但是p150glue和NudE结合在IC的相同区域，这些蛋白质参与不同的动力蛋白功能，所以必须有一种机制来选择两者。”

通过研究一种真菌——嗜热毛囊菌(chetomium thermoophilum)的蛋白质，科学家们了解到这种机制是什么:IC能够自我折叠并影响p150glue/NudE结合位点。由于对非结构蛋白质进行研究的挑战，许多生物物理技术被结合使用，Jara说，这导致了如何研究其他类似的蛋白质复合物的蓝图。

“马达蛋白是负责错误折叠蛋白质运输的分子马达，因此它们可以被分解，这意味着它在神经退行性疾病的标志蛋白质的出现和清除中起着至关重要的作用，”Jara补充道。“特别是马达蛋白功能障碍是ALS和阿尔茨海默氏症等疾病的早期特征。有关马达蛋白结构及其工作原理的知识将有助于我们理解和治疗这些疾病。”

参考文献:“Multivalency, autoinhibition, and protein disorder in the regulation of interactions of dynein intermediate chain with dynactin and the nuclear distribution protein” by Kayla A Jara, Nikolaus M Loening, Patrick N Reardon, Zhen Yu, Prajna Woonnimani, Coban Brooks, Cat H Vesely and Elisar J Barbar, 23 November 2022, eLife