迄今为止对肠道炎症疾病的最大单细胞研究

仔细研究炎症性肠病如何影响不同器官，可以为治疗发展和个性化药物提供路线图。

　　

麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和马萨诸塞州总医院的研究人员已经构建了克罗恩病的高分辨率细胞地图，这是一种慢性疾病，其过度活跃的免疫系统会导致整个肠道的炎症，导致包括腹痛、腹泻和体重减轻在内的症状。这种疾病很难治疗，通常需要住院治疗。

该图谱是迄今为止对克罗恩病患者单细胞的最大研究，包含来自71个健康个体和不同炎症状态的患者的70多万个细胞的基因表达谱。

今天发表在《Immunity》杂志上的研究结果为克罗恩病背后的生物过程提供了详细的细胞画像，是小肠和大肠独有的。这些数据还揭示了与该疾病并发症有关的基因和途径，有朝一日可能会被新药靶向。此外，这些结果可以帮助研究人员预测并最终预防症状的爆发，或者理解为什么有些患者对治疗有反应，而有些患者没有。

“我们开始看到克罗恩病不是一种疾病，它有许多亚型，”该研究的高级作者、核心研究所成员和布罗德的克拉曼细胞天文台主任Ramnik Xavier说。Xavier还是哈佛医学院Kurt J. Isselbacher医学教授，麻省总医院计算和综合生物学中心主任和分子生物学部门的核心成员，麻省理工学院微生物信息学和治疗学中心的联合主任。Xavier实验室的研究科学家Lingjia Kong是这项研究的第一作者。

“我们真的想为这一领域建立一个资源，”该研究的作者之一、布罗德大学免疫学项目副主任Jacques Deguine说。“已经有了一系列疾病的地图集，但现在我们的领域已经发展到足以开始在涉及不同器官的复杂疾病中解决这些问题。这正朝着对生物学的个性化理解迈进。”

炎症的见解

先前的基因研究已经确定了基因组中与克罗恩病有关的200多个位点。但是Xavier的团队知道，要完全了解这种疾病，他们需要一个细胞地图来捕捉它的全部复杂性。他们研究了来自胃肠道两个部分的炎症细胞和非炎症细胞:大肠和回肠，回肠是小肠的最后一个部分，经常受到克罗恩病的影响。

科学家们使用单细胞RNA测序来分析单个肠道细胞中的基因活性。他们发现，免疫细胞和间质(肠道内塑造和支持潜在结缔组织的细胞)在疾病期间的组成发生了变化。肠壁的基因表达发生了更多的变化，其中一些变化是大肠或小肠独有的。他们还发现，以前与疾病风险相关的基因表达在每个器官中都是不同的。

Deguine说:“我认为这为理解为什么克罗恩病的炎症表现在一个器官上而不是另一个器官上，以及一些治疗方法如何不同地影响不同的疾病亚型奠定了基础。”

迈向个性化医疗

大约50%到60%的克罗恩病患者对药物有反应，一些患者的症状会复发。Xavier说，这表明克罗恩病是由多种生物机制引起的，需要为每个患者量身定做治疗。他和Deguine补充说，他们团队的许多发现指向了个性化治疗的可能目标。例如，他们发现了三种与胶原蛋白产生有关的基因，这些基因可能会导致肠道瘢痕组织，使肠道更僵硬，无法传送食物——这是克罗恩病的常见并发症。

令他们惊讶的是，研究人员发现克罗恩病患者即使在他们的组织看起来没有发炎时，也有特定的基因表达特征。这可能表明，即使组织在内窥镜检查中似乎已经愈合，也有可检测到的疾病迹象。了解导致低度炎症的途径可以帮助预测症状何时发作。

在未来，Xavier的团队计划通过收集来自不同谱系的患者的样本来扩展他们的图谱。Deguine还希望在不同治疗前后对患者进行研究，以跟踪他们的疾病进展情况。

“这些项目是包括患者、临床医生、临床协调员、数据生成器和计算生物学家在内的合作研究，”Xavier说。“越来越清楚的是，这就是生物学需要如何对人类疾病产生真正的影响。”