激活骨髓细胞，对抗传统T细胞疗法的新型癌症免疫疗法

　　

医学研究人员推测，激活骨髓细胞的两种治疗方法的结合可能有效地治疗一种难治性的胰腺癌，这种癌症阻碍了传统的免疫治疗。

调动免疫系统来摧毁癌症是过去十年的突破性治疗之一，它通过免疫疗法来引导T细胞向恶性肿瘤开战，从而刺激了癌症的失败。肿瘤学家和他们的病人面临的问题是，基于T细胞的免疫疗法对某些癌症有效，但不是对所有类型的癌症都有效。

活化的T细胞在免疫疗法中是非凡的杀手，虽然这些淋巴样细胞在动员起来对抗某些癌症时是有效的，但显然有新的策略可以发挥作用。一组癌症生物学家正在研究一种激活骨髓细胞对抗肿瘤的方法，他们说，他们在治疗一种耐药型胰腺癌方面看到了积极的结果。

宾夕法尼亚大学的一项新研究正在研究一种不同类型的免疫疗法的潜力，这种疗法依赖于两种针对骨髓细胞的免疫疗法。

对这一策略的调查正在动物模型研究和早期人体临床试验中进行。指导动物模型和人类研究的基本概念取决于一个看似简单的概念:结合两种激活骨髓细胞的治疗方法可能会成功地对抗肿瘤，而传统的基于T细胞的免疫疗法却失败了。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的癌症生物学家在《Science Immunology》杂志上发表文章称，联合靶向骨髓细胞激活受体CD40和dectin-1可以释放出有效的抗肿瘤免疫。

新发表的小鼠模型研究的主要作者Max M. Wattenberg博士写道:“通过共同靶向髓细胞激活分子，我们利用髓细胞室作为治疗脆弱性。”

实体瘤中的髓样细胞表达激活受体，包括模式识别受体dectin-1和TNF受体超家族成员CD40。在检查点抑制剂抵抗性胰腺癌的小鼠模型中，通过全身β-葡糖素治疗和CD40的共激活，以及激动剂抗体治疗，根除了已建立的肿瘤。

双管齐下的治疗方法强调了骨髓细胞作为强有力的癌症战士的潜力，特别是针对一种对单一治疗方法无效的特别耐药的肿瘤类型。

在分析中，Wattenberg和一组合作者将系统性β-葡聚糖与CD40激动剂抗体疗法结合使用，发现这种组合成功地激活了抗肿瘤T细胞反应，而传统的T细胞靶向免疫疗法却没有。

骨髓细胞是在骨髓中成熟的免疫细胞，在抗肿瘤免疫活性中起重要作用。有三种髓系:粒细胞、红细胞和巨核细胞。这些细胞系包括一长串熟悉的名字，如红细胞;血小板;嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞家族;单核细胞和骨髓树突状细胞。

Wattenberg和他的同事报告说，骨髓细胞在进入肿瘤微环境时，可能比它们的淋巴样细胞更具有免疫抑制作用。

在涉及人类胰腺导管腺癌动物模型的实验室研究中，研究小组发现，已经建立的对T细胞靶向免疫疗法有抵抗力的胰腺肿瘤可以用他们的新策略根除。靶向骨髓细胞激活受体CD40和dectin-1，创造了一种有效的基于骨髓的肿瘤应答，克服了肿瘤微环境的天然免疫抑制信号。

“抗肿瘤活性依赖于T细胞，但不需要经典的T细胞介导的细胞毒性或封锁检查点分子，”Wattenberg写道。“相反，靶向CD40驱动T细胞介导的干扰素- γ信号，与dectin-1激活融合，编程不同的巨噬细胞亚群，促进肿瘤反应。”

需要明确的是，研究结果表明，dectin-1/CD40激活的抗肿瘤活性需要T细胞，但它完全独立于T细胞的细胞毒性和免疫检查点途径。

Wattenberg及其同事强调，抗肿瘤活性还需要干扰素- γ和肿瘤内巨噬细胞。研究结果表明，靶向髓细胞激活途径可以产生强大的抗肿瘤免疫应答，以对抗常规免疫治疗的肿瘤。

Wattenberg总结道:“这些发现定义了一种以前未被描述过的免疫治疗模式，通过共同激活互补髓系信号通路。”一项研究胰腺导管腺癌患者联合免疫治疗的临床试验正在进行中。