Science子刊：肠道微生物影响1型糖尿病发病

微生物组提供了关于健康和疾病的大量数据，新的发现表明，肠道微生物的抗体可以决定患者对一种新的单克隆抗体药物的反应，这种药物可以延缓发病……

　　

微生物组提供了有关健康和疾病的大量数据，新的发现表明，肠道微生物的抗体可以决定患者对一种新的单克隆抗体药物的反应，这种药物可以延缓1型糖尿病的发病。

越来越多的科学家发现，肠道微生物群与健康和疾病有着意想不到的关系。例如，对肠-脑轴的研究揭示了肠道微生物与心理健康之间令人惊讶的关系。但医学研究人员表示，这个名单更长，而且与肠道微生物的联系同样复杂。

现在，临床试验数据使研究人员能够追踪肠道微生物组如何影响患者对替普鲁单抗的反应。替普鲁单抗是一种延缓1型糖尿病的药物。这种单克隆抗体疗法以T细胞为目标，阻止它们破坏产生胰岛素的β细胞。这种抗体是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个延缓高危人群代谢紊乱的治疗方法。

FDA批准该药物是基于一项随机临床试验的结果，该试验被称为TrialNet-10研究，或简称TN-10研究。多伦多大学的医学研究人员重新审视了TN-10试验，研究了63名参与者在接受替普利单抗治疗前后的200多份血液样本。

发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的多伦多分析结果，为免疫系统与微生物群的关系带来了新的关注，揭示了肠道微生物如何影响1型糖尿病的进展。有了这些新知识，临床医生可以更好地确定最有可能对teplizumab有反应的患者。

这种疾病曾被称为青少年糖尿病，因为这种疾病最常发生在儿童时期，它与一系列潜在的原因有关。这种疾病与变节的免疫系统有关，它会破坏朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞。β细胞的破坏导致终身胰岛素依赖。

医生说，1型糖尿病还有另外两种可能的病因:对这种疾病的遗传易感性，以及接触某些病毒。不管是DNA缺陷还是病毒感染，最终的结果都是T细胞攻击胰腺中的β细胞。1型糖尿病被归类为自身免疫性疾病，但更准确地定义为自身炎症。

发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一项新研究的第一作者Yuhui Xie写道:“免疫靶向疗法对治疗自身炎症性疾病有疗效。例如，在TrialNet 10试验中，使用T细胞特异性抗CD3抗体teplizumab治疗延迟了1型糖尿病高风险参与者的疾病发作。

“然而，在TrialNet-10和其他免疫治疗试验中，治疗反应的异质性表明，在了解疾病进展和治疗反应方面存在差距，”加拿大多伦多大学医学生物物理系的研究员Xie补充说。

FDA于2022年11月批准了tepluzimab，因为研究结果显示，并非所有TN-10研究中的患者都获得了相同的益处。这种差异的原因可能是由特定的共生细菌来解释的。共生细菌是所谓的“友好细菌”。它们组成了微生物群，一个以数万亿计居住在人类粘膜和表皮表面的多样化群落。这些细菌在防御病原体和对药物teplizumab的反应中起着关键作用。

“我们研究了在替普利单抗或安慰剂治疗前后，TN-10参与者血清中针对一组分类上不同的肠道细菌的抗共生抗体反应，”Xie写道。

多伦多研究小组的理论认为，患者反应的差异可能是由肠道微生物群中针对共生微生物的抗共生抗体来解释的。研究小组随后分析了来自63名TN-10试验参与者的228份血清样本在替普利单抗治疗前后的抗体谱。

对三种肠道细菌(长双歧杆菌、粪肠球菌和不可见Dialister)有较长抗体反应的患者在被诊断为1型糖尿病之前接受teplizumab治疗的时间更长。临床试验数据显示，对这三种肠道微生物免疫反应较强的患者往往从药物的疾病延缓作用中获益最多。

“肠道微生物群是生物标志物的潜在来源，”Xie总结道，并指出多伦多研究小组“之前报道过，对肠道共生菌的抗体反应与1型糖尿病的诊断有关，这表明某些抗菌免疫反应可能有助于预测疾病的发作。”