Developmental Cell：脑发育过程中BACH1改变小胶质细胞代谢，导致星形胶质细胞异常

　　

 

图 Bach1改变小胶质细胞代谢进而影响星形胶质发生

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81825006、32230040）等资助下，中国科学院动物研究所焦建伟教授团队在脑发育疾病机制研究方面取得进展。研究成果以“小鼠脑发育过程中BACH1改变小胶质细胞代谢进而影响星形胶质细胞异常（BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development）”为题，于2023年12月14日在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.11.018。

　　在早期脑发育过程中，需要多个系统协同工作以确保大脑皮层的有序组装，各个系统如何实现精确的自我调节和相互通信是有待解决的重要科学问题。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，为维持自稳态及协调其他系统的发育需要经历一系列的重编程。然而，目前尚不清楚小胶质细胞是否在神经发育的不同阶段进行代谢重编程，以满足大脑有序发育的需求。星形胶质细胞是中枢神经系统的另一类重要胶质细胞，起源于神经元和少突胶质细胞的共同神经祖细胞，在神经炎症的情况下小胶质细胞与星形胶质细胞之间的相互交流更为明显。研究表明小胶质细胞发育异常及星形胶质细胞发生紊乱均有可能是焦虑样行为的成因。因此有必要探讨胶质细胞发生与脑疾病的关联性。

　　研究团队首先发现在脑发育过程中，缺失Bach1的小胶质细胞表现出稳态失衡及星形胶质细胞发育紊乱。进一步通过慢病毒与腺相关病毒敲降策略实现体内和体外小胶质细胞源性Bach1的特异性缺失，观察到与Bach1^cKO-Cx3cr1鼠类似的表型。在机制方面，通过免疫共沉淀实验发现小胶质细胞源性的Bach1限制糖酵解过程中两个关键限速酶Hk2和Gapdh的转录来减少乳酸的产生。进一步通过RNA-seq聚焦到Bach1的潜在下游靶点Lrrc15。筛选常见的乳酸化修饰位点（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后发现，小胶质细胞Bach1缺失引起的乳酸减少导致Lrrc15启动子处H4K12la富集减少，从而抑制转录。此外，研究发现LRRC15与星形胶质前体细胞的受体（CD248）之间存在直接的相互作用，进而激活JAK/STAT3通路调控星形胶质细胞发生，并诱导了焦虑样行为，如探索能力受损和社交障碍（图）。

　　该研究阐明了小胶质细胞代谢重编程的重要调控因子影响星形胶质细胞发生，进而导致脑发育疾病的病理机制。揭示了小胶质细胞-星形胶质细胞的通讯机制，为脑发育相关疾病的诊断和治疗提供了理论支持。