对抗抗生素耐药性的新策略

抗生素耐药超级细菌的紧急危机在马萨诸塞大学阿默斯特分校和Microbiotix的开创性研究中得到了解决。他们的研究重点是破坏病原体的3型分泌系统，为预防感染提供了一种新的方法。这一战略在基于荧光素酶的创新技术的支持下，为开发新药铺平了道路，增强了我们对微生物感染的理解，标志着公共卫生领域的重大进步。

　　

团队开发测试，以确定可以使病原体失效的新药，从而在公共卫生方面取得真正的成果。

抗生素耐药的“超级细菌”可以击败杀死它们的努力，这是一个紧迫的公共卫生危机，根据疾病预防控制中心的数据，每年发生超过280万例抗生素耐药感染。全世界的研究人员都在争先恐后地迎接这一挑战。

病原体研究的突破

最近，由马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)领导的一个合作研究小组，包括来自生物制药公司Microbiotix的科学家，在《ACS传染病》(ACS Infectious Diseases)杂志上宣布，他们已经成功地学会了如何破坏病原体用来感染宿主细胞的一个关键机制，即3型分泌系统。此外，该团队报告说，他们已经开发了一种测试，以确定针对这种脆弱的细胞机制的下一代药物，并在公共卫生方面取得真正的成果。

抗生素开发面临的挑战

治疗微生物感染的典型策略是用抗生素药物轰击病原体，这种药物通过进入有害细胞并杀死它而起作用。这并不像听起来那么容易，因为任何新的抗生素都需要是水溶性的，这样它就可以很容易地通过血液，并且是油性的，这样它就可以穿过致病细胞的第一道防线——细胞膜。当然，水和油不能混合，而且很难设计出一种同时具备两种特性而有效的药物。

困难还不止于此，因为致病细胞已经发展出一种叫做“外排泵”的东西，它可以识别抗生素，然后安全地将它们从细胞中排出，在那里它们不会造成任何伤害。如果抗生素不能克服外排泵并杀死细胞，那么病原体就会“记住”这种特定抗生素的样子，并产生额外的外排泵来有效地处理它——实际上，对这种特定的抗生素产生抗药性。

对抗超级细菌的替代策略

一条前进的道路是找到一种新的抗生素，或它们的组合，并试图领先超级细菌一步。

“或者，我们可以改变我们的策略，”麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学副教授、该论文的资深作者Alejandro Heuck说。“我是一名化学家，我一直对了解化学分子如何与生物体相互作用非常感兴趣。特别是，我一直把我的研究重点放在使病原体和它想要入侵的宿主细胞之间的交流成为可能的分子上。”

Heuck和他的同事们对一种叫做3型分泌系统的通讯系统特别感兴趣，到目前为止，这种系统似乎是病原微生物特有的进化适应。

了解宿主和病原体的相互作用

和致病细胞一样，宿主细胞也有厚厚的难以穿透的细胞壁。为了破坏它们，病原体开发了一种类似注射器的机器，它首先分泌两种蛋白质，称为PopD和PopB。PopD和PopB都不能单独破坏细胞壁，但是这两种蛋白质一起可以产生一个“转座子”——相当于穿过细胞膜的细胞通道。一旦通道建立，致病细胞就可以注入其他蛋白质来感染宿主。

这整个过程被称为3型分泌系统，如果没有PopB和PopD，它就无法工作。“如果我们不试图杀死病原体，”Heuck说，“那么它就没有机会产生耐药性。我们只是在破坏它的机器。病原体还活着;这是无效的，宿主有时间利用其自然防御来摆脱病原体。”

那么，问题是如何找到能够阻止转座子组装的分子?

有时，科学家们会在那些“灵光一闪的时刻”想出解决办法，突然之间，一切都变得有意义了。在这种情况下，这更像是一个闪电虫的时刻。

创新研究方法

Heuck和他的同事们意识到一种被称为荧光素酶的酶类——类似于导致闪电虫在夜间发光的酶类——可以用作示踪剂。他们把酶分成两半。一半进入到PopD/PopB蛋白中，另一半进入宿主细胞。

这些工程蛋白和宿主可以被不同的化合物淹没。如果宿主细胞突然亮起来，那就意味着PopD/PopB成功地突破了细胞壁，使两半荧光素酶重新结合，使它们发光。但是如果细胞保持黑暗呢?“然后我们就知道是哪些分子破坏了转座子，”Heuck说。

本研究的意义及支持

Heuck很快指出，他的团队的研究不仅在制药和公共卫生领域有明显的应用，而且还促进了我们对微生物如何感染健康细胞的确切理解。“我们想研究病原体是如何工作的，”他说，“然后我们突然发现，我们的发现可以帮助解决一个公共卫生问题。”

参考文献:“Cell-Based Assay to Determine Type 3 Secretion System Translocon Assembly in Pseudomonas aeruginosa Using Split Luciferase” by Hanling Guo, Emily J. Geddes, Timothy J. Opperman and Alejandro P. Heuck, 18 November 2023, ACS Infectious Diseases.