《Circulation》再生心脏的新希望

研究人员发现RBFox1是心肌细胞成熟的关键内在调节因子，克服了心脏再生治疗和疾病建模的主要限制，并首次证明RNA剪接控制可以显著影响这一过程。

　　

出生后，心肌细胞经历了广泛的变化，成为完全成熟的成年细胞，改变了它们的形态、功能和生理机能。然而，到目前为止，人们对这种成熟的调控过程知之甚少。特别是对于再生疗法，缺乏理解已被证明是一个主要的限制，因为培养干细胞来源的心肌细胞的努力尚未成功地产生能够恢复或改善心脏功能的成熟成人细胞。

发表在《Circulation》杂志上的研究小组使用转录组学分析确定了一种名为RBFox1的RNA剪接调节因子，这种调节因子在新生儿出生后不久就在新生儿心脏中高度升高。对已发表的单细胞数据的分析也显示，成熟的心脏细胞中RBFox1显著增加。

“这是RNA剪接控制对心脏细胞成熟有重要作用的第一个证据，”主要作者Huang Jijun博士说，他在加州大学洛杉矶分校做博士后工作期间进行了临床前研究。“虽然RBFox1本身可能不足以使胎儿心肌细胞一直成熟到完全成熟的成年细胞，但我们的发现揭示了一种新的基于rna的内部网络，它可以大大推动这种成熟过程，而不是其他可用的方法。”

通过在未成熟的人类干细胞衍生的心脏细胞中表达RBFox1，研究人员发现成熟的关键指标有所增强，包括细胞大小、肌瘤结构、收缩、钙处理和氧使用。RBFox1的表达也导致了在成年细胞中所见的特征性电特性的发展。

进一步分析表明，RBFox1调节与心脏细胞收缩和肌节成分相关的RNA转录物剪接。

杜克大学-新加坡国立大学心血管与代谢紊乱项目主任、资深作者Wang Yibin教授说:“这项工作首次证明，单独改变RNA剪接可以刺激人类干细胞衍生的心脏细胞的显著成熟。我们的研究结果揭示了一种很有前途的分子方法来改善心脏细胞成熟，这可以克服心脏再生治疗和疾病建模的主要限制。”

虽然需要进一步的研究来探索RBFox1介导的RNA剪接与下游成熟过程和表型之间的联系机制，但该研究提供了概念证明，即调节RNA剪接可以显著影响心肌细胞或心肌细胞的成熟。这打开了调节成熟的可能性，最终可以转化为治疗策略。

这项研究汇集了来自新加坡和美国领先研究机构的研究人员。合作团队来自美国科学、技术和研究局(A*STAR)位于新加坡的分子和细胞生物学研究所、贝勒医学院、Forcyte生物技术公司、大洛杉矶VA医疗保健系统、Meharry医学院、斯坦福心血管研究所、辛辛那提大学、北卡罗来纳大学和范德比尔特大学医学院。

杜克-新加坡国立大学高级副院长Patrick Tan教授表示:“杜克-新加坡国立大学与全球领先机构的合作伙伴关系继续促进有影响力的转化研究，促进科学知识的发展，最终改善患者的临床结果。这项研究的发现提供了对控制心脏细胞成熟的内在调节网络的新理解，并揭示了一种有前途的分子策略，可能被用来推进基于细胞的治疗和心脏再生医学。”

下一步，研究人员将研究RBFox1如何协调剪接来指导成熟后的功能和形态变化。他们的长期目标是确定可用于再生医学的药物靶点，以提高心脏细胞成熟效率。

Jijun Huang, Josh Z. Lee, Christoph D. Rau, Arash Pezhouman, Tomohiro Yokota, Hiromi Miwa, Matthew Feldman, Tsz Kin Kong, Ziyue Yang, Woan Ting Tay, Ivan Pushkarsky, Kyungsoo Kim, Shan S. Parikh, Shreya Udani, Boon Seng Soh, Chen Gao, Linsey Stiles, Orian S. Shirihai, Bjorn C. Knollmann, Reza Ardehali, Dino Di Carlo, Yibin Wang. Regulation of Postnatal Cardiomyocyte Maturation by an RNA Splicing Regulator RBFox1. Circulation, 2023; 148 (16): 1263