《Science》2023年度十大科学突破公布：GLP-1受体激动剂减肥疗法

　　

12月15日Science杂志公布了2023年度十大科学突破。今年的Science十大科学突破将胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的开发以及今年发现的可缓解肥胖相关健康问题的药物列为年度突破之首。

除此之外，生物类的包括：一种可能会减缓阿尔茨海默病患者大脑神经退行性病变的抗体疗法和新的疟疾疫苗。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂

肥胖既是一场个人战争，也是一场公共健康危机。全球许多成年人受到体重超标的影响，我国总体超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。肥胖带来的耻辱可能会让人崩溃，而肥胖带来的风险则会危及生命，比如说肥胖被认为是 2 型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和某些癌症的诱因。

然而，肥胖症的药物治疗却迟迟未有突破性的进展，这种治疗往往与减肥的社会压力交织在一起，而且人们普遍认为体重过重反映出意志力薄弱。从 20 世纪 40 年代开始向女性销售的含有amphetamines和利尿剂的 "彩虹减肥药"，到 20 世纪 90 年代引发灾难性心肺疾病的fen-phen的兴衰，历史上从未出现过安全、成功的减肥药物。

但现在，一类新的疗法正在打破这一模式，人们希望它们能降低肥胖症和相关慢性疾病的发病率。这些药物模仿一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肠道激素，它们正在重塑医学、流行文化甚至全球股市。这些 GLP-1 受体激动剂最初是为治疗糖尿病而开发的，能显著减轻体重，而且副作用大多可以控制。今年，临床试验发现，它们还能减轻心力衰竭症状，降低心脏病发作和中风的风险。

目前研究人员正在进行几项试验，调查它们在治疗药物成瘾、阿尔茨海默病和帕金森病中的效果。《科学》杂志主编霍尔登·索普在一篇相关社论中写道：“尽管GLP-1受体激动剂前景看好，但它们提出的问题比回答的问题要多得多，而这是真正突破的标志。”

新的疟疾疫苗

今年，用疫苗击退疟疾获得了新进展。科学家们对世界上第一种疟疾疫苗：Mosquirix的大规模评估显示，它大大降低了幼儿的死亡率，而幼儿是疟疾的重灾区，仅在撒哈拉以南非洲地区，每年就有近 47 万人死于疟疾。现在，随着世界卫生组织（WHO）批准一种名为 R21/MatrixM 的疫苗，第二种疫苗也准备加入这场战斗。这种疫苗的设计与 Mosquirix 类似，生产成本更低，产量更大。它将有助于填补疟疾疫苗供需之间的巨大缺口，有可能每年避免数万名儿童死亡。

Mosquirix也被称为RTS,S，其疗效一般，而且保护作用很快就会减弱。这也是世卫组织决定在仔细研究后推出该疫苗的原因之一。2019 年，世卫组织开始了为期多年的试点阶段，加纳、肯尼亚和马拉维的近 200 万名婴幼儿接种了该疫苗。到 2021 年，初步结果让官员们确信，该疫苗足够安全有效，可以批准在更大范围内使用。10 月，世卫组织官员报告了试点阶段提供疫苗的地区与未提供疫苗的对照地区之间的比较。疫苗将严重疟疾的发病率降低了 22%。更令人吃惊的是，在提供疫苗的地区，符合接种条件的适龄儿童因各种原因（意外事故除外）造成的死亡率比未提供疫苗的地区低 13%，这显示了接种疫苗的好处。

但是，生产 Mosquirix 的葛兰素史克公司从现在到 2025 年只能生产 1800 万剂疫苗，在每年疟疾疫区出生的 4000 万儿童中，仅够 450 万儿童接种。

R21 可以帮助填补这一缺口。R21 由牛津大学研发，已授权给印度血清研究所，这是一家主要的疫苗生产商。该公司表示，它每年可以生产 1 亿剂，每剂价格在 2 美元到 4 美元之间，不到 Mosquirix 价格的一半。期待已久的 R21 3 期试验数据已于 9 月份作为预印本发布，该试验涉及 4 个国家的 4800 名儿童。结果表明，在最初的 18 个月中，该疫苗至少与 RTS,S 疫苗一样有效，甚至可能更有效一些，尽管还没有对这两种疫苗进行过直接比较。世卫组织称，R21 应能在 2024 年年中广泛使用。

阿尔茨海默病抗体疗法

对于全球数千万阿尔茨海默氏症患者，医学界一直没有什么好办法，少数获批的治疗方法也只是针对症状。但今年 1 月，美国监管机构批准了第一种药物的上市，这种药物通过解决该疾病的潜在生物学问题，明显减缓了认知能力的衰退，尽管效果并不明显；第二种相关的治疗方法也紧随其后。这两种药物都没有达到治愈的程度，而且都存在严重的风险，但它们为患者和家属带来了新的希望。

阿尔茨海默氏症患者的大脑中存在名为β淀粉样蛋白的纠结蛋白团块，多年来，科学家们一直在争论清除这些蛋白团块是否会对患者有所帮助。各种疗法都失败了。但在一项为期 18 个月的关键性试验中，一种名为莱卡尼单抗的抗淀粉样蛋白单克隆抗体出现了，新疗法与安慰剂相比，认知能力丧失的速度减缓了 27%。这足以说服美国和日本的监管机构批准该疗法。在今年夏天的试验结果中，另一种同样针对脑淀粉样蛋白的抗体疗法多纳单抗（donanemab）在稍有不同的患者群体中，与安慰剂相比，认知能力下降的速度减缓了多达35%。这两种疗法都是静脉注射。

尽管阿尔茨海默氏症研究人员、医生和患者都在为此欢庆，但他们也在注意到了一个副作用：治疗过程中可能会出现脑肿胀和脑出血，在极少数情况下会导致死亡。具有阿尔茨海默氏症易感基因变异（APOE4）的人尤其容易出现这种副作用；服用预防或溶解血凝块药物的阿尔茨海默氏症患者，包括中风后紧急服用强效血凝块抑制剂的患者，也可能面临较高风险。

在阿尔茨海默氏症研究界权衡抗淀粉样蛋白药物的益处和风险的同时，也在渴求更多的数据。一个问题是，认知能力减退的适度改善是否会随着治疗时间的延长而增加。另一个问题是，如果尽早对高危人群使用这些疗法，是否能延缓症状的出现。

新疗法表明，淀粉样蛋白是一个富有成效的靶点，但这仅仅是个开始。在未来几年里，科学家们希望能找出如何最大限度地发挥这些疗法的益处，并找到效果更好的新疗法。

（生物通）