PNAS：免疫系统是如何对抗疱疹的

在一项实验室工程细胞的研究中，哈佛医学院的研究人员确定了免疫系统是如何中和疱疹病毒的。该研究首次绘制了病毒和宿主在细胞核中使用的策略，这是宿主-病原体相互作用的一个鲜为人知的领域。这些发现可以为疱疹和其他以同样方式复制的病毒设计新的治疗方法提供信息。

　　

根据世界卫生组织的数据，单纯疱疹病毒(HSV)极为常见，影响着世界上近三分之二的人口。

一旦进入体内，单纯疱疹病毒就会形成潜伏性感染，周期性地苏醒，在皮肤上引起疼痛的水泡，通常是在鼻子和嘴巴周围。虽然对大多数人来说只是一种讨厌的东西，但HSV也会导致一些人危险的眼睛感染和脑部炎症，并导致危及生命的新生儿感染。

研究人员早就知道病毒和宿主免疫系统处于一种永恒的竞争中，但为什么这场战斗在大多数人身上停滞不前，而在其他人身上却引起严重感染?

更重要的是，这场战斗究竟是如何在细胞和分子层面展开的?这个问题一直困扰着科学家，并阻碍了对预防或治愈感染的治疗方法的探索。

哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了一项利用实验室工程细胞进行的研究，揭示了宿主和病原体在争夺细胞主导权时使用的精确策略。

此外，这项研究还展示了免疫系统是如何在细胞的控制中心——细胞核——的战斗中阻止病毒的。

免疫信号蛋白发出战斗召唤

这项研究揭示了一组被称为干扰素的信号蛋白的关键作用，它招募其他保护性分子并阻止病毒建立感染。

一旦进入宿主体内，HSV就会利用宿主的遗传机制在细胞核内复制自身进行繁殖。要做到这一点，病毒必须战胜宿主的免疫系统。但病毒和免疫系统在这场竞赛中使用的许多策略仍然是一个谜，这使得设计药物来帮助患者战胜病毒变得具有挑战性。

干扰素——因其干扰病原体感染细胞的能力而得名——是免疫系统检测到微生物(如病毒)存在时释放的信号分子。干扰素发出的求救信号激活了该细胞和其他细胞中产生蛋白质的基因，这些蛋白质反过来首先阻止病毒建立感染。

干扰素用来在细胞质(充满细胞的凝胶状液体)内阻止病毒的几种不同机制是众所周知的。但是，干扰素如何对抗DNA病毒——那些在细胞核内发动攻击的病毒——仍然是一个谜。

“我们知道很多关于干扰素和免疫兴奋剂如何在细胞的细胞质体中对抗病毒，但到目前为止，我们对免疫系统如何阻止细胞核中的病毒感染知之甚少，”该研究的资深作者David Knipe说，他是HMS布拉瓦尼克研究所微生物学和分子遗传学的希金斯教授。“我们的发现定义了任何诱导干扰素的治疗的作用机制，以及它们如何预防和治疗HSV感染，以及其他疱疹病毒和核DNA病毒。”

尼佩说，这项工作的见解也可以帮助研究人员了解——并可能最终开发出治疗其他核DNA病毒的方法，包括众所周知的麻烦制造者，如导致单核细胞增多症的爱泼斯坦-巴尔病毒;人类乳头状瘤病毒;乙型肝炎;和天花。

研究人员说，这些结果确定了干扰素治疗疱疹病毒疾病的作用机制，以及其他治疗方法，如对疱疹进行了测试的toll样受体配体。研究人员补充说，其他新的干扰素激活剂，如cGAS激动剂，也可以通过新定义的机制来诱导疱疹抗性。

研究人员警告说，目前任何针对HSV和其他DNA病毒的新的潜在疗法都纯粹是概念性的。任何此类方法都应首先在小动物(如小鼠)身上进行试验，然后在大型动物身上进行试验，最后在人类身上进行试验。

描绘病毒军备竞赛的步骤

在这项新研究中，尼佩和合著者、现就职于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的HMS博士研究生凯瑟琳·索德罗斯基(Catherine Sodroski)发现，一种名为IFI16的宿主蛋白被干扰素招募，以几种方式帮助阻止病毒的繁殖。

IFI16用来抵御HSV的策略之一是在病毒DNA基因组周围建立和维持一层分子外壳。这种分子“气泡膜”可以防止病毒展开。病毒被包裹起来后，它就不能激活DNA来表达自己的基因并复制自己。

然而，为了对抗这些保护性动作，病毒产生了一种叫做VP16和ICP0的分子，它们可以去除包裹，使宿主细胞的保护性分子失活，并使病毒能够繁殖。

IFI16对抗HSV感染的另一种机制是中和VP16和ICP016。在正常情况下，当细胞不准备击退病毒入侵时，细胞核内会存在一些IFI16。但这种背景水平的IFI16不足以对抗病毒辅助蛋白，并保持病毒的包裹和限制。

没有干扰素向细胞发出更多IFI16的信号，病毒就赢得了军备竞赛，感染了细胞。然而，实验表明，当干扰素信号招募更高水平的IFI16时，免疫系统获胜。

目前的这项研究呼应了类似的发现，即在免疫系统似乎成功控制密切相关的HSV-2病毒症状的组织临床样本中，IFI16水平升高，这为避免症状爆发的分子机制提供了重要见解。

利用实验室的见解来改善人类健康

尼佩说，他在大学期间从单核细胞增多症中恢复过来，对疱疹病毒的生物学产生了兴趣。他把这种好奇心变成了事业。

Knipe实验室研究了当HSV引起症状性和潜伏性感染时，分子和细胞水平上发生了什么。他对宿主免疫系统对HSV的反应特别感兴趣。Knipe已经将通过研究单纯疱疹病毒获得的见解应用于探索利用单纯疱疹病毒的遗传物质来提供HIV、SARS、西尼罗河和炭疽疫苗的可能性。

尼佩说:“解决这些病毒如何与宿主细胞核和免疫系统相互作用的基本生物学背后的谜题是无止境的迷人，找到将这些知识应用于对抗疾病的新方法是无止境的回报。”“最令人兴奋的是，我们只是触及了这场战斗中可以利用的深层知识的表面。”