一箭双雕的蛋白质与帕金森症和乳腺癌治疗有关

有一天，新的研究可能会导致预防或治疗与所有人类细胞中发现的蛋白质相关的疾病和感染的疗法。一项研究描述了在细菌感染过程中蛋白质泛素是如何被修饰的。该研究详细介绍了制造一种被称为赖氨酸6多泛素的蛋白质的步骤，其中一条长链的泛素分子通过氨基酸赖氨酸连接在一起。先前的研究表明，这种形式的泛素可能与帕金森病和乳腺癌的发展有关。

　　

先前的研究表明，这种形式的泛素可能与帕金森病和乳腺癌的发展有关。然而，关于赖氨酸6多泛素是如何形成的，以及它是如何参与疾病的细节尚不清楚。

为了探索这一点，OHSU的科学家们将注意力转向了致病细菌，以及它们在感染期间如何操纵赖氨酸6多泛素。研究人员分离出大肠杆菌和沙门氏菌用来引起食物中毒和其他疾病的酶，并观察这些酶是如何与泛素相互作用的。

今天发表在《Molecular Cell》杂志上的一项研究描述了在细菌感染过程中蛋白质泛素是如何被修饰的。该研究详细介绍了制造一种被称为赖氨酸6多泛素的蛋白质的步骤，其中一条长链的泛素分子通过氨基酸赖氨酸连接在一起。这种形式的泛素通过发送分子信息来帮助细胞交流——这种交流仍然知之甚少。

泛素（Ub）连接酶的机制和特异性。泛素是一种小蛋白，可以附着到其他蛋白质上，影响这些蛋白质的活性。泛素连接酶是负责将泛素连接到其他蛋白质上的酶。文章指出，HECT型泛素连接酶（包括bHECT和eHECT）能够通过不同的方式影响蛋白质的命运，这取决于它们所附着的单体或聚合泛素信号的形式。然而，如何实现泛素信号的特异性一直是科学界长期以来的一个谜。

文章通过解析三个bHECT结构在准备好的、泛素加载状态下的关键细节，揭示了整个泛素连接过程。其中一个结构提供了对连接多泛素链的罕见视角，从而提供了重新连接bHECT和eHECT泛素连接酶多泛素特异性的方法。对这一进化上独特的bHECT家族的研究揭示了关键细菌致病因子以及HECT型泛素连接酶作用的基本原理。

新研究了解到有一种特殊的酶对构建赖氨酸6多泛素至关重要。在今年1月发表的一项更早的相关研究中，这些科学家发现，一种来自不同致病细菌——嗜肺军团菌(Legionella pneumophilila)的不同酶在感染过程中会主动分解相同的分子。嗜肺军团菌会导致一种名为军团病的肺炎。

这意味着不同的酶在感染过程中对相同的赖氨酸6多泛素有不同的影响。

“了解赖氨酸6多泛素是如何被调节的是重要的第一步，”该研究的高级研究员，OHSU医学院分子微生物学和免疫学助理教授Jonathan Pruneda博士说。“我们将利用这些知识作为未来研究的基础，包括探索细菌在感染细胞时如何利用泛素。我希望有一天，我们可以利用这项研究来开发预防和治疗感染和疾病的新方法。”

目前他们正在深入研究赖氨酸6多泛素是如何调控帕金森病和乳腺癌的。

Tyler G. Franklin, Peter S. Brzovic, Jonathan N. Pruneda. Bacterial ligases reveal fundamental principles of polyubiquitin specificity. Molecular Cell, 2023

症