视网膜的基因在发育过程中如何被调控

研究人员利用实验室培育的复杂视网膜模型，绘制出了人类视网膜形成关键发育阶段遗传物质的三维结构。这些发现为理解许多眼病的临床特征奠定了基础，并揭示了染色质结构(构成染色体的DNA和蛋白质)调控基因表达的高度动态过程。

　　

“这些结果提供了对发育中的人类视网膜的可遗传遗传景观的见解，特别是对于通常与视网膜疾病的视力损害相关的最丰富的细胞类型，”该研究的首席研究员，美国国立卫生研究院国家眼科研究所(NEI)神经生物学，神经变性和修复实验室主任Anand Swaroop博士说。

研究人员利用用于研究三维基因组组织的工具——深度Hi-C测序，在人类视网膜类器官发育的五个关键点上绘制了一幅高分辨率的染色质图。类器官是在实验室中培养的组织模型，用于复制活体中特定类型组织的功能和生物学特性。

基因，编码RNA和蛋白质的序列，散布在长长的DNA链上。这些DNA链被包装成染色质纤维，染色质纤维缠绕在组蛋白周围，然后反复形成高度紧密的结构，适合细胞核。

所有这些环创造了数以百万计的接触点，在这些接触点上，基因遇到了非编码DNA序列，比如调节基因表达的超级增强子、启动子和沉默子。长期以来被认为是“垃圾DNA”，这些非编码序列现在被认为在控制哪些基因在细胞中表达以及何时表达方面起着至关重要的作用。对染色质三维结构的研究揭示了这些非编码调控元件是如何发挥控制作用的，即使它们在DNA链上的位置远离它们所调节的基因。

在视网膜类器官发育的五个关键阶段，数十亿个染色质接触点对被测序和分析。

这些发现揭示了一个动态的图景:在视网膜发育过程中，细胞核内基因组的空间组织发生了转变，促进了关键时期特定基因的表达。例如，在未成熟细胞开始发展视网膜细胞特征的阶段，染色质接触点从主要近端富集状态转变为增加更多远端相互作用。

似乎还存在组织接触点交互的分层隔间。其中一些区室，被称为“A”和“B”，是稳定的，但其他的在发育过程中互换，这进一步增强或抑制基因表达。

“这项研究产生的数据集为未来研究基因组的非编码部分如何与理解单基因突变(孟德尔)疾病和复杂视网膜疾病的不同表型相关奠定了基础，”Swaroop说。

该研究由NEI校内研究计划(ZIAEY000450和ZIAEY000546)资助。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

Zepeng Qu, Zachary Batz, Nivedita Singh, Claire Marchal, Anand Swaroop. Stage-specific dynamic reorganization of genome topology shapes transcriptional neighborhoods in developing human retinal organoids. Cell Reports, 2023; 42 (12): 113543