Nature Aging：记忆性CD8 T细胞促进老年小鼠动脉致病性斑块的形成

众所周知，衰老是一种生物变化的风险因素，这种变化会在动脉粥样硬化中产生危险的斑块积聚，而且衰老还会导致小鼠和人类体内记忆性CD8 T细胞(一种免疫细胞)的积累。尽管斑块的积聚导致心脏病发作和中风，而这些疾病导致全球近三分之一的死亡，但在动脉粥样硬化过程中，衰老对CD8 T细胞的作用尚不清楚。现在发表在《自然衰老》杂志上的一项研究表明，CD8 T细胞是促进衰老过程中动脉粥样硬化的必要和充分因素。这表明这些记忆性CD8 T细胞是衰老过程中动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

　　

众所周知，衰老是一种生物变化的风险因素，这种变化会在动脉粥样硬化中产生危险的斑块积聚，而且衰老还会导致小鼠和人类体内记忆性CD8 T细胞(一种免疫细胞)的积累。

尽管斑块的积聚导致心脏病发作和中风，而这些疾病导致全球近三分之一的死亡，但在动脉粥样硬化过程中，衰老对CD8 T细胞的作用尚不清楚。

现在，由阿拉巴马大学伯明翰分校和密歇根大学的研究人员领导的一项发表在《自然衰老》杂志上的研究表明，CD8 T细胞是促进衰老过程中动脉粥样硬化的必要和充分条件。这表明这些记忆性CD8 T细胞是衰老过程中动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

UAB分子和细胞病理学部门的通讯作者和助理教授Daniel Tyrrell博士说:“T细胞治疗癌症的发展取得了重要进展，我们的研究为针对T细胞治疗和预防老年人动脉粥样硬化的潜在治疗方法铺平了道路。”

与其他小鼠动脉粥样硬化模型不同的是，小鼠的血脂水平在其一生中都会升高，泰瑞尔和同事们通过给小鼠一种酶来降解低密度脂蛋白颗粒(LDL)的受体，从而减少细胞从血液中摄取脂肪，从而引发动脉粥样硬化。随后是10周的高脂肪西方饮食，这会提高血脂水平并导致动脉粥样硬化。这10周的时间可以在年轻小鼠中开始，也可以在小鼠年老时开始，在它们一生的血脂水平正常之后。

研究人员通过两种方式展示了衰老小鼠CD8 T细胞在动脉粥样硬化中的关键作用。首先，他们使用一种抗体来消耗年老或年轻小鼠体内的CD8 T细胞，然后通过敲除LDL受体并开始为期10周的高脂肪饮食来启动疾病过程。他们发现CD8 T细胞的消耗减少了老年小鼠的动脉粥样硬化，但在年轻小鼠中没有。

其次，他们将健康老年小鼠或健康年轻小鼠的脾脏CD8 T细胞转移到缺乏CD8 T细胞的受体小鼠中，然后通过敲除LDL受体并给予高脂肪饮食来引发疾病。研究人员发现，与年轻供者的CD8 T细胞移植相比，老年供者的CD8 T细胞移植显著提高了主动脉动脉粥样硬化的三项指标，提高了三倍。

该研究的其余部分创建了一个全面的图谱，展示了小鼠无病脾脏和动脉粥样硬化斑块中T细胞如何随年龄变化。单细胞RNA测序用于揭示基因表达和CD8 T细胞类型的变化。

他们发现，在衰老小鼠动脉粥样硬化斑块中积累的CD8 T细胞主要是记忆T细胞，包括效应记忆T细胞和中枢记忆T细胞，很少有幼稚T细胞。记忆T细胞有细胞毒性基因表达。此外，老年和年轻主动脉的CD8 T细胞比年轻脾脏的CD8 T细胞分化程度更高。衰老斑块中的大量效应记忆T细胞表达颗粒酶K基因，这种酶对靶细胞具有细胞毒性。

这些小鼠数据与先前在老年人中进行的单细胞rna测序研究相似，该研究显示，人类动脉粥样硬化斑块中的大多数T细胞是记忆亚型，有症状的患者比无症状的患者更具细胞毒性和炎症性。

该研究的其他亮点包括:1)发现随着年龄的增长和动脉粥样硬化斑块内CD8 T细胞克隆扩增增加(通过T细胞受体测序测量)，2)发现衰老改变动脉粥样硬化中CD8细胞的转录，3)发现衰老上调动脉粥样硬化中的趋化因子受体，以及4)发现约三分之一的动脉粥样硬化T细胞是γ - δ T细胞，其在动脉粥样硬化中的作用尚不完全清楚。

衰老小鼠动脉粥样硬化斑块中的大多数CD8 T细胞是记忆T细胞，而不是na?ve T细胞，这一发现与之前对平均年龄为70岁的人类动脉粥样硬化斑块的发现相似。Tyrrell及其同事重新分析了人类T细胞数据集，发现人类动脉粥样硬化斑块中的大多数CD8 T细胞也表达颗粒酶K，在有症状的患者中表达水平更高。“因此，我们发现老年小鼠动脉粥样硬化斑块CD8 T细胞与人类动脉粥样硬化患者表现出相似之处，这表明我们在小鼠中的发现与人类相似，”Tyrrell说。

泰瑞尔说，这项研究的发现支持了这项研究的最初前提，即大多数慢性疾病，包括动脉粥样硬化，都是老年人的疾病。