儿童遗传性癫痫的治疗突破

　　

弗朗西斯克里克研究所、伦敦大学学院和MSD的研究人员进行了一项开创性的研究，发现Cav2.3钙通道是CDKL5缺乏性疾病(一种遗传性癫痫)的关键因素。这一发现为Cav2.3抑制剂提供了一条新的潜在治疗途径，标志着癫痫研究的重大进展。

弗朗西斯克里克研究所、伦敦大学学院和MSD的研究人员已经确定了一种遗传性癫痫的潜在治疗靶点。

发展性和癫痫性脑病是罕见的癫痫类型，开始于儿童早期。遗传性癫痫最常见的类型之一，CDKL5缺乏性障碍(CDD)，导致癫痫发作和发育受损。儿童目前使用非专利抗癫痫药物治疗，因为目前还没有针对这种疾病的靶向药物。

CDD涉及失去产生CDKL5酶的基因的功能，CDKL5酶使蛋白质磷酸化，这意味着它增加了一个额外的磷酸分子来改变它们的功能。到目前为止，研究人员还不确定CDKL5基因突变是如何导致CDD的。

通过他们今天(12月11日)发表在《Nature Communications》杂志上的研究，研究人员检查了缺乏Cdkl5基因的小鼠，并使用一种称为磷酸化蛋白质组学的技术来扫描作为Cdkl5酶靶标的蛋白质。

了解钙通道功能

他们确定了钙离子通道Cav2.3作为靶标。Cav2.3允许钙离子进入神经细胞，刺激细胞并使其传递电信号。这是神经系统正常运作所必需的，但是过多的钙进入细胞会导致过度兴奋和癫痫发作。

然后，研究人员从钙通道中记录下来，看看当它们没有被CDKL5磷酸化时发生了什么。这些水道能够打开，但需要更长的时间才能关闭，导致更大、更长的水流流过它们。这意味着需要CDKL5来限制钙进入细胞。

研究人员还使用了从CDD患者的干细胞中提取的神经细胞，再次观察到Cav2.3的磷酸化水平降低。这表明Cav2.3的功能在人类和小鼠中都可能发生改变。

Cav2.3与严重癫痫之间的联系

已知Cav2.3中增强通道活性的突变会导致一种名为DEE69的相关疾病的严重早发性癫痫，DEE69与CDD有很多相同的症状。这些结果表明，Cav2.3过度活跃是这两种疾病的共同特征，抑制Cav2.3可能有助于缓解癫痫等症状。

克里克大学激酶和大脑发育实验室的高级组长Sila Ultanir说:“目前，很明显需要专门针对CDD生物学性质的药物。我们已经在CDKL5和Cav2.3之间建立了分子联系，这些突变会产生类似的疾病。抑制Cav2.3可能是未来靶向治疗试验的一条途径。”

克里克的博士后研究员、第一作者Sampedro-Castañeda说:“我们的研究首次强调了与神经元兴奋性有关的CDKL5靶点。有零星的证据表明，这种钙通道也可能与其他类型的癫痫有关，所以我们相信Cav2.3抑制剂最终会得到更广泛的测试。我们的发现对很多人都有影响，从受这些疾病影响的家庭到在罕见癫痫领域工作的研究人员。”

未来的步骤

MSD的执行董事兼神经科学生物学负责人Jill Richardson说:“MSD对这项与克里克和伦敦大学学院的研究人员合作的创新研究感到自豪。我们共同推进了对与发育性癫痫性脑病病因学相关的生物学靶点的科学理解，我们希望这种理解将有助于在这一重要的高医疗需求领域取得科学进步。”

研究人员目前正在与最近成立的生物技术公司Lario Therapeutics合作，该公司正在寻求开发一流的CaV2.3抑制剂，作为治疗CDD和相关神经发育综合征的精准药物。

参考文献:Epilepsy-linked kinase CDKL5 phosphorylates voltage-gated calcium channel Cav2.3, altering inactivation kinetics and neuronal excitability