PNAS：轮状病毒致病的新机制

贝勒医学院报告了一种新的机制，轮状病毒通过干扰肠道对营养物质的正常吸收而诱发腹泻。

　　

轮状病毒引起肠胃炎，包括腹泻、营养吸收不足和体重减轻。严重病例每年造成全世界约128 000名婴儿和儿童死亡。尽管对轮状病毒如何引起腹泻进行了大量研究，但仍然没有完整的答案，但在这项新研究中，贝勒医学院的研究人员报告了轮状病毒诱导腹泻的新机制，该机制干扰了肠道对营养物质的正常吸收。

这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究首次表明，轮状病毒改变了肠道的脂质代谢，在这种疾病中发挥了作用。轮状病毒感染导致DGAT1(一种参与肠细胞正常脂滴形成的酶)降解，进而减少肠道正常营养吸收所需的关键营养转运蛋白和其他蛋白质的产生，从而导致腹泻。

贝勒大学分子病毒学和微生物学助理教授Sue E. Crawford博士说:“我们想更好地了解轮状病毒是如何利用细胞过程进行复制的。”“我们在这些研究中使用了成熟的猴肾细胞(MA104)轮状病毒感染模型以及人类肠道类肠(HIEs)。HIEs彻底改变了对轮状病毒等胃肠道病毒的研究。这些多细胞、非转化细胞培养物保留了宿主的遗传特性、细胞组织和人类胃肠道上皮的功能。它们是研究人类胃肠道感染的生物学相关模型系统。”

“我们知道，轮状病毒会在被感染的细胞中引发比正常情况下更多的脂滴形成，因为它会把脂滴变成病毒工厂。当我们研究这个过程时，我们发现轮状病毒与DGAT1结合并分解或降解，DGAT1是一种有助于脂滴形成的酶。”

随着研究人员对DGAT1的深入研究，他们发现有些孩子天生就有DGAT1突变，导致这种酶失去功能。“这些儿童患有严重的慢性腹泻，有时是致命的，”贝勒大学玛丽·埃斯蒂斯博士和克劳福德实验室的研究生亨特·史密斯(Hunter Smith)说。“这使我们认为轮状病毒介导的DGAT1降解可能是该病毒诱导腹泻的一种机制。”

人们一直认为，这种病毒是通过感染吸收营养的肠细胞，杀死它们，从而破坏肠道的营养吸收机制而引起腹泻的。“但我们发现了轮状病毒诱导腹泻的新机制。就像患有遗传性DGAT1缺陷导致腹泻的儿童一样，当轮状病毒降解DGAT1时，结果是参与降解我们所吃食物的酶的产生减少，并破坏将营养物质运输到细胞中的机制，从而导致腹泻。”

克劳福德说:“非常出乎意料的是，轮状病毒有一种与DGAT1相互作用并降解DGAT1的蛋白质，消除DGAT1会导致所有这些下游效应，从而导致腹泻。”

在过去的10年里，人们已经知道儿童DGAT1的突变及其与腹泻的关系。贝勒大学分子病毒学和微生物学杰出服务教授、卡伦基金会捐赠主席埃斯蒂斯说:“在此之前，没有人会说这种酶的问题与腹泻有任何联系。”她也是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员，并与克劳福德共同通讯作者。“非常令人惊讶的是，迄今为止人们只知道一种轮状病毒蛋白对病毒复制很重要，但它也在引起腹泻中发挥作用，腹泻是该疾病的主要组成部分。它不是衣壳蛋白，也不是我们通常认为的包裹病毒遗传物质的结构的一部分，这一事实告诉我们，我们不应该假设非结构蛋白在致病过程中没有发挥作用。”