Nature子刊：迫使致病蛋白降解的新方法

大多数疾病都是由蛋白质失控引起的。不幸的是，到目前为止，传统药物只能阻止这些麻烦制造者中的一小部分。一种被称为PROTACs的新型药物在药物研究中具有很大的前景。它们通过细胞自身的蛋白质处理系统标记蛋白质以进行目标降解。

　　

今天的许多药物都是小而简单的分子。它们通常通过调节与病理异常过程有关的蛋白质的活动来起作用——这正是使它们的发育极其复杂的原因。因此，必须为每种蛋白质开发出一种高度适应的分子，以适应相应的锁——蛋白质的活性中心——就像一把高安全性的钥匙。然而，积极参与病理脱轨过程的蛋白质只占疾病相关蛋白质的一小部分。因此，许多蛋白质仍然被认为在治疗上是“不可药物的”。

癌症蛋白——并非不可药物?

大多数不可药物的蛋白质是癌症研究中引人注目的目标。也许其中最突出的是小的Ras蛋白。Ras基因的一个微小变化就足以不可逆地打开细胞生长的开关，并带来严重的后果:细胞迅速而不受控制地增殖。近四分之一的肿瘤发生Ras突变。在2013年的一项开创性研究中，由多特蒙德MPI的Herbert Waldmann领导的一组研究人员开发了一种新的策略，使Ras(以前被认为是不可药物的)变得可药物化:研究人员没有直接针对Ras，而是使用一种专门开发的分子来阻止辅助蛋白PDEd，从而操纵Ras在细胞中的运输和活性。然而，研究人员并没有完全阻止Ras的致癌活性。

双臂分子标记癌蛋白降解

在Waldmann的工作仅仅两年后，美国研究人员开发了一种很有前途的新型药物来消除病理蛋白质:它们被称为PROTACs(靶向蛋白水解嵌合体)。这些化合物有效地劫持了人体自身的蛋白质废物清除系统。由两只手臂组成的大分子一边抓住目标蛋白，另一边抓住蛋白质废物系统的E3连接酶，促使废物系统处理病理蛋白。沃尔德曼说:“这是一项巧妙的、真正杰出的科学成就。”“在复杂的过程中，PROTACs不需要抑制靶蛋白的酶活性，而只需要高选择性地与靶蛋白结合。从理论上讲，这一原则普遍适用于所有蛋白质，包括我们的Ras转运体PDEd，正如我们在目前的工作中成功证明的那样，”他总结道。

偶然的发现开启了新的可能性

化学家Waldmann和Winter以及他们的团队，创造了一种新的PROTAC，由他们开发的PDEd抑制剂组成。他们将这种抑制剂与一种经过充分研究的分子联系起来，这种分子已知可以提醒另一种降解系统，这种降解系统也可以处理更大的细胞成分。“然而，我们的屏幕显示，我们的PROTAC并没有激活我们所说的巨噬，而是激活了蛋白质降解系统，”乔治·温特说。他接着解释说:“特别有趣的是，我们的PROTAC结合了一种新的连接酶，目前为止PROTAC策略还无法获得这种连接酶。”

目前，实际上只有两种E3连接酶可以作为PROTACs的结合位点。然而，我们体内有600多种E3连接酶。其中一些只存在于特定的组织中。“组织特异性连接酶可用于特异性控制药物活性位点，”Waldmann展望未来说。“我们相当偶然的发现允许对我们发现的连接酶进行进一步的生物学和医学化学研究。这可能有助于扩大可用于制药的PROTACs的范围，并有一天使特定组织中的蛋白质靶向降解成为可能，”他总结道。