探索mRNA表观遗传学在白血病中的应用：SRSF2读取m5C能力下降与癌症有关

白血病的确切病因以及分子和细胞机制尚未完全了解。因此，发现新的检测方法和治疗方法来根除白血病是肿瘤学的一个主要挑战。新的研究利用信使RNA的甲基化信息（RNA表观遗传学)探索新的抗癌疗法。

　　

白血病的确切病因以及分子和细胞机制尚未完全了解。因此，发现新的检测方法和新的治疗方法来根除白血病是肿瘤学的一个主要挑战。来自布鲁塞尔自由大学(ULB)和布鲁塞尔大学医院的研究人员发现信使RNA的表观遗传学——mRNA上的甲基化的读取与白血病相关机制。他们的研究结果发表在《分子细胞》杂志上，题为“SRSF2在mRNA上的m5C读取中发挥了意想不到的作用，将表转录组学与癌症联系起来。”

RNA修饰在真核细胞的调控中具有重要意义。在迄今已知的170种不同的RNA修饰中，大约80%是甲基化。m6A是高等真核生物mRNA上最丰富的修饰，与人类病理有很大的联系。另一种修饰，5-甲基胞嘧啶(m5C)，也在许多RNA上被发现，如tRNA、rRNA、非编码RNA (ncRNA)和mRNA。mRNA上m5C修饰的存在引起了越来越多的关注，并且已经确定了几个m5C调节因子m5C甲基转移酶(writer)、NOP2/Sun RNA甲基转移酶(NSUN)2和NSUN6、去甲基化酶(erasers)是m5C水平的调节因子。

虽然5-甲基胞嘧啶(m5C)在基因转录加工和癌症中的作用尚不清楚，研究人员发现富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子2 (SRSF2)是m5C的读取器，而SRSF2与m5C结合受损是白血病发生的潜在因素。

他们从结构上确定了参与m5C识别和白血病相关突变SRSF2^P95H影响的关键残基，发现SRSF2结合和m5C在转录本内共定位。此外，敲除m5C writter NSUN2会降低mRNA的 m5C，减少SRSF2的结合，并改变RNA剪接。他们还发现，SRSF2^P95H突变削弱了该蛋白读取m5c标记mRNA的能力，特别是降低了其与白血病细胞中关键白血病相关转录物的结合。在白血病患者中，NSUN2的低表达导致mRNA m5C低甲基化，并与SRSF2^P95H结合，预示着不良的预后。研究结果强调了外转录组学与关键的肿瘤发生驱动因素之间未被认识的机制联系。

SRSF2基因是白血病病例中最常见的突变基因之一：在某些类型的白血病中高达50%。研究人员证明，SRSF2蛋白读取RNA中的m5C修饰；他们还强调了一种以前未被怀疑的可能导致白血病的分子机制：SRSF2的突变改变了其读取RNA中m5C的能力，从而抑制了其调节信使RNA的功能。

在分析了近700个来自白血病患者的样本后，Fuks和他的同事们识别出一组新的患者，由于SRSF2读取m5C的能力降低，他们的生存机会特别低。他们的发现不仅为理解白血病的出现打开了一扇新的大门，而且可能会导致新的治疗策略和基于RNA表观遗传学的研究。

“尽管从突变到疾病的途径仍有待完全阐明，但我们的工作表明，SRSF2 m5C读取器功能的损伤可能有助于白血病的进展，”科学家们总结道。“总的来说，我们的数据确定了RNA修饰和重要的突变依赖因子之间未被识别的机制串扰。”