Nature子刊：遗传性心脏病的新基因治疗方法，明年即将进行临床试验

　　

Hubrecht研究所的研究人员为遗传性心脏病心律失常性心肌病(ACM)的基因疗法的发展奠定了基础。他们的方法，基于替换PKP2基因，导致了该疾病实验室模型的显著结构和功能改善。Eva van Rooij小组的这项研究于2023年12月7日发表在《自然心血管研究》杂志上。多项临床试验将于2024年在美国开始，以探索这种方法在PKP2突变的ACM患者中的临床潜力。

心律失常性心肌病(ACM)是一种遗传性心脏病，全世界每2000到5000人中就有1人患病。它的特点是心律失常，并可导致心脏骤停。目前对这种疾病的治疗通常由抗心律失常药物和植入式心律转复除颤器(icd)组成，这些药物只专注于治疗症状，而不是针对问题的根源。这种疾病是进行性的，越来越多的心肌被脂肪组织取代，心脏功能随着时间的推移而恶化。这最终会导致心力衰竭。在严重的情况下，心脏移植可以作为最后的手段，但由于合适的供体心脏有限，等待名单很长，这使情况变得复杂。因此，迫切需要针对ACM病因的有效治疗。

桥粒病在ACM基础上的突变经常发生在与桥粒相关的基因中。这些蛋白质结构形成了相邻心肌细胞之间的连接。它们不仅提供结构上的联系，而且还确保心肌细胞同步收缩，使心脏以协调的方式泵血。ACM中最常受影响的基因是PKP2，它编码嗜血小板蛋白-2蛋白，这是桥粒的重要组成部分。

该研究的第一作者Eirini Kyriakopoulou解释了PKP2突变的影响:“该基因突变的患者心肌细胞中的血小板蛋白2水平通常较低。结果是桥粒，通常是通过小心翼翼地将所有蛋白质结合在一起而建立起来的，现在开始分裂并被细胞分解。这会削弱心肌细胞之间的联系，使它们难以同步工作，从而导致心律失常的发展。”

考虑到ACM的分子原因，研究人员开始开发一种针对这一原因而不仅仅是症状的治疗方法。“对于许多PKP2突变患者来说，问题的根源在于血小板蛋白-2水平不足。因此，我们探索了基因治疗在ACM中的潜力。我们假设，通过将健康的PKP2基因引入受影响的心肌细胞，我们可能能够将嗜血小板蛋白-2水平恢复到正常水平，从而加强桥粒，减少这些患者心律失常的发生，”Kyriakopoulou说。

使用几个ACM实验室模型，Kyriakopoulou和她的同事证明了将健康的PKP2基因传递到患病的心肌细胞的可行性和有效性。“我们发现，在将基因传递到由干细胞培养的人类心肌细胞后，嗜血小板素-2水平得以恢复。它还改善了他们的钠传导，这对他们的收缩能力很重要。然后，我们在人造心脏肌肉中证实了这种收缩性的改善，这种环状结构可以在实验室中培养。携带PKP2突变的心肌在接受健康的PKP2基因后收缩更好。最后，我们想在体内测试这一策略，所以我们在我们的小鼠ACM模型中应用PKP2基因替代。这导致他们的桥粒和心脏功能的恢复，”Kyriakopoulou解释说。

在有希望的实验室结果之后，下一步是研究这种基因治疗方法在PKP2突变的ACM患者中的临床潜力。Kyriakopoulou说:“美国的三家公司已经宣布，他们将在明年开始临床试验，以测试这种方法在患者身上的治疗效果，这当然是一个好消息。”

Hubrecht研究所的研究人员推测，基因替代疗法在疾病的早期阶段最有用。Kyriakopoulou:“一旦疾病发展到部分心肌已经被脂肪组织取代，这种方法是否能逆转已经存在的损伤还不确定。相反，我们认为有可能防止早期疾病发展到更严重的阶段。”尽管临床前的结果和即将进行的试验显示出很大的希望，但Kyriakopoulou强调，这种方法的商业可用性仍需要几年的时间。“除了需要确认其对患者的有效性之外，在考虑其临床应用之前，解决和消除任何安全问题也至关重要。”然而，我们的工作提供了一个重要的基础。”

文章标题

Therapeutic efficacy of AAV-mediated restoration of PKP2 in arrhythmogenic cardiomyopathy