特定的基因变异可能有助于预防肥胖

　　

威尔康奈尔医学研究人员的一项临床前研究表明，一种刺激胰岛素释放的受体的特定人类基因变异可能有助于个体更抵抗肥胖。研究人员发现，这种变异在细胞中的表现不同，可能有助于更有效的新陈代谢。

这项研究发表在11月2日的《分子代谢》杂志上，为人类基因变异如何影响个体对体重增加的易感性提供了新的见解。研究人员培养了一种具有人类基因变异的小鼠，这种基因变异与较瘦的体重指数(BMI)相关。他们发现，与具有不同的、更常见的受体变体的老鼠相比，这些老鼠在处理糖方面做得更好，而且保持苗条。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，肥胖影响着美国1亿多成年人，这一发现可能为治疗肥胖指明了新的潜在策略。

“我们的工作证明了基础科学研究如何能对复杂生物学产生重要的见解，”该研究的资深作者蒂莫西·麦格劳博士说，他是威尔康奈尔医学院心胸外科生物化学和生物化学教授。“这些GIP受体及其在细胞水平上的行为深刻地影响着新陈代谢和体重调节。”

GIP受体的遗传变异

遗传变异是指特定种群中个体之间自然产生的DNA序列差异。全基因组关联研究(利用统计数据仔细地将遗传变异与特定特征联系起来)显示，大约20%的欧洲血统的人有一个带有Q354基因变体的GIP受体副本，大约5%的人有两个变体副本。GIP受体与饭后葡萄糖水平反应释放的激素相互作用。该研究的主要作者、威尔康奈尔医学院生物化学博士后露西·亚明博士说:“研究表明，拥有至少一种GIP受体变异副本的人会改变新陈代谢，从而降低患肥胖症的风险。”

为了了解这种基因变异是如何降低肥胖风险的，研究小组使用CRISPR-Cas9技术对小鼠进行基因工程改造，使其编码GIP受体的基因变异与人类的GIP受体相似。他们发现，携带这种变异基因的雌鼠在典型的老鼠饮食中比没有这种变异基因的雌鼠更瘦。在正常饮食的情况下，携带这种基因变体的雄鼠与没有这种基因变体的雄鼠体重大致相同，但当喂食高脂肪食物时，这种基因变体可以保护它们免受体重增加的影响，而高脂肪食物会导致幼鼠肥胖。

“我们发现，GIP受体基因中一个氨基酸的变化会影响整个身体的体重，”亚明博士说。携带这种基因变体的老鼠对触发胰岛素释放的GIP激素更敏感，这种激素控制血糖水平，帮助身体将食物转化为能量。

这种变异如何提供对抗肥胖的优势

研究人员比较了当暴露于葡萄糖或GIP激素时，携带和不携带这种变异的小鼠细胞的情况。携带这种基因变异的老鼠的胰腺细胞对葡萄糖和GIP激素都产生了更多的胰岛素，这也许可以解释为什么它们更擅长处理葡萄糖。

“这些受体的有趣之处在于，它们在细胞中的位置对它们发出信号的方式和活动有很大的影响，”麦格劳博士说。他解释说，当GIP激素与受体结合时，受体从细胞表面移动到细胞内部。当GIP激素最终从受体上脱落时，受体返回细胞表面。

研究小组发现，GIP受体变体在细胞内停留的时间是典型受体的四倍。麦格劳博士认为，这可能会让受体向细胞内的机器发送更多信息，从而有助于更有效地处理糖。

不过，还需要更多的研究来证实这种变异对受体行为的影响。研究人员还想了解其他细胞类型(如脑细胞)中受体的行为是否存在差异，这些细胞在调节饥饿方面起着至关重要的作用。

最近，美国食品和药物管理局批准了几种减肥药，这些减肥药模仿人体内的天然激素，并与GIP等受体相互作用，包括西马鲁肽(Wegovy)和替西帕肽(Zepbound)。这增加了研究针对肥胖的GIP受体的新方法的兴趣。

“我们的研究表明，受体从细胞表面到细胞内部的运动是控制新陈代谢的一个重要因素。因此，可以调节GIP受体行为和位置的药物可以为对抗肥胖提供重要的新途径，”Yammine博士说。

与此同时，麦格劳博士指出，了解GIP受体中不同基因变异的人对目前可用的减肥药物的反应是至关重要的。他说:“更好地了解受体的不同变体是如何影响新陈代谢的，可能会使精准医疗方法——将特定药物与基因变体相匹配——成为减肥的可能。”