两篇Cell最新论文：为什么健康细胞的存在会使癌细胞抵抗治疗？

　　

根据伦敦大学学院和耶鲁大学的研究人员的两项研究，化疗变得不那么有效，因为健康细胞推动癌细胞生长得更慢。

在这两项发表在《细胞》杂志上的研究中，研究人员利用“mini-tumours”和最新的单细胞分析技术，开始解开了为什么患者肠癌肿瘤中的健康细胞会导致疗效不佳结果的谜团。

肠癌每年导致90多万人死亡，是全球癌症死亡率第二大原因。在英国，它占所有癌症死亡人数的10%。

在第一项研究中，伦敦大学学院的研究人员使用最新的单细胞分析技术，测量了1107个来自小鼠的微型肿瘤对基因和环境变化的反应。

分析结果表明，肠癌细胞可以以两种主要状态存在：快速生长和缓慢生长，健康细胞可以推动肠癌细胞向缓慢生长状态发展。因为化疗针对的是快速生长的细胞，这些生长缓慢的癌细胞更有可能对治疗产生抗药性。

伦敦大学学院癌症研究所的资深作者Chris Tape博士说:“最近的研究表明，肠癌患者的肿瘤中有更多的健康细胞，包括参与伤口愈合的成纤维细胞，这些细胞往往预后较差。但直到现在我们才知道为什么会这样。我们的研究表明，由于化疗针对的是快速生长的细胞，因此被健康细胞减缓生长的癌细胞对化疗不再敏感。”

在第二项研究中，研究小组试图在人类细胞中证实他们的发现，他们使用了2500多个从接受过手术的肠癌患者捐献的组织中生长出来的微型肿瘤。

结果显示，患者年龄和肿瘤携带的特定突变等因素并不影响癌症对化疗的反应。关键因素是癌症的生长速度。最关键的是，健康的成纤维细胞可以减缓一些患者的癌症生长，完全保护癌症免受化疗的影响。

论文第一作者、伦敦大学学院癌症研究所的Maria Ramos Zapatero博士说:“我们在这些肠癌中观察到的缓慢生长状态非常不寻常，通常只在胎儿发育期间或肠道组织损伤后发现。健康组织中存在的成纤维细胞似乎刺激癌细胞进入防御状态，从而保护它们免受化疗的影响。这发生得非常快，通常在几个小时内，所以很容易看出为什么治疗不起作用。癌细胞会受到损伤，但它们不会死亡。”

耶鲁大学的Smita Krishnaswamy教授说:“近年来进行了很多研究，了解癌细胞和周围环境在单细胞水平上发生了什么。但之前的技术限制意味着我们一次只能分析少数几种不同的场景。

当你处理成千上万的变量时，包括具有不同突变的癌细胞、不同的疗法以及肿瘤与周围细胞之间复杂的相互作用，这就是一个问题。大规模细胞计数工作流程和我们新的计算方法，称为TRELLIS，创造了一种从细胞计数中嵌入样本的方法，这种方法可以计算整个样本之间的距离，使我们能够在不同的治疗和培养条件下绘制不同癌症的景观。这些技术进步让我们看到了整体情况，并有助于解释为什么有些癌症对治疗不太敏感。”

作者说，在病人开始化疗之前，找到迫使癌细胞进入快速生长状态的方法，可能会使治疗更有效。

Tape博士总结道:“通过了解驱动这种变化的分子过程，我们能够开发出阻断癌细胞和健康细胞之间交流的方法，从而使肿瘤恢复到快速生长的状态，使癌症即使在健康细胞存在的情况下也对化疗敏感。我认为我们现在有很大的机会来改善那些肠癌不容易治疗的患者的预后。”

这些研究得到了英国癌症研究中心的支持。

文章标题

A Single-cell Perturbation Landscape of Colonic Stem Cell Polarisation

Trellis Single-Cell Screening Reveals Stromal Regulation of Patient-Derived Organoid Drug Responses