重写编码：提高未来mRNA治疗的安全性

　　

最近的研究强调了mRNA治疗中的一个挑战:细胞机制倾向于误解修饰的mRNA序列，导致意想不到的免疫反应。研究人员现在正在改进mRNA疫苗的设计，以防止这些“脱靶”效应，确保这些突破性治疗在未来的安全性和有效性。

研究人员发现，细胞的解码机制对治疗性mrna的误读会在体内引起意想不到的免疫反应。他们已经确定了mRNA中导致这种情况发生的序列，并找到了一种防止“脱靶”免疫反应的方法，从而使未来mRNA疗法的设计更加安全。

信使核糖核酸是告诉体内细胞如何制造特定蛋白质的遗传物质。医学研究委员会(MRC)毒理学部门的研究人员发现，当面对mRNA治疗中常见的化学修饰的重复时，“读取”mRNA的细胞机制会“滑动”。除了靶蛋白之外，这些滑动还会导致“脱靶”蛋白的产生，从而引发意想不到的免疫反应。

mRNA疫苗:医学上的游戏规则改变者

mRNA疫苗被认为改变了游戏规则。它们已被用于控制COVID-19大流行，并已被提议在未来治疗各种癌症、心血管、呼吸系统和免疫疾病。

这种革命性的治疗方法部分是通过生物化学家Katalin Karikó和免疫学家Drew Weissman的工作实现的。他们证明，通过对碱基(mRNA的组成部分)进行化学修饰，合成的mRNA可以绕过我们身体的一些免疫防御，使治疗药物进入细胞并发挥作用。这一发现使他们获得了2023年的诺贝尔生理学和医学奖。

剑桥大学MRC毒理学部门的生化学教授Anne Willis和免疫学家James Thaventhiran博士领导了这项工作。

mRNA安全性的最新进展

由剑桥大学MRC毒理学部门的生物化学家Anne Willis教授和免疫学家James Thaventhiran博士领导的最新进展，建立在先前的进展基础上，以确保预防与未来基于mrna的治疗相关的任何安全问题。他们的报告今天(12月6日)发表在《自然》杂志上。

研究人员发现，一种被称为n1 -甲基伪尿嘧啶的化学修饰的碱基——目前包含在mRNA疗法中——是导致mRNA序列“滑动”的原因。

研究结果及未来意义

MRC毒理学小组与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的研究人员合作，测试了接受辉瑞mRNA疫苗的人体内产生“脱靶”蛋白质的证据。他们发现，在研究中接种疫苗的21名患者中，有三分之一发生了意外的免疫反应，但没有不良反应，这与这些COVID-19疫苗的广泛安全性数据相符。

然后，研究小组重新设计了mRNA序列，通过纠正合成mRNA中容易出错的基因序列来避免这些“脱靶”效应。这就产生了预期的蛋白质。这种设计修改可以很容易地应用于未来的mRNA疫苗，以产生预期的效果，同时防止危险和意外的免疫反应。

专家意见和未来方向

“研究毫无疑问地表明，针对COVID-19的mRNA疫苗是安全的。该报告的联合资深作者、MRC毒理学股的James Thaventhiran博士说:“数十亿剂Moderna和辉瑞mRNA疫苗已经安全交付，拯救了全世界的生命。

他补充说:“我们需要确保未来的mRNA疫苗同样可靠。我们展示的‘防滑’mrna是对该药物平台未来安全性的重要贡献。”

“这些新疗法对治疗多种疾病很有希望。随着数十亿英镑流入下一组mRNA治疗，这些治疗方法的设计必须避免意外的副作用，”MRC毒理学部门主任、该报告的联合资深作者安妮·威利斯教授说。

Thaventhiran同时也是阿登布鲁克医院的执业临床医生，他说:“我们可以从疫苗的mRNA中去除容易出错的代码，这样身体就会产生我们想要的免疫反应的蛋白质，而不会无意中产生其他蛋白质。”未来mRNA药物的安全性问题是，误导免疫具有巨大的有害潜力，因此应始终避免脱靶免疫反应。”

“我们的工作为这种新型药物提出了一个问题和解决方案，这是来自不同学科和背景的研究人员之间重要合作的结果。”这些发现可以迅速实施，以防止未来出现任何安全问题，并确保新的mRNA疗法与COVID-19疫苗一样安全有效。”

mRNA的多功能性和全球影响

将合成mRNA用于治疗目的是有吸引力的，因为它的生产成本低廉，因此可以通过使这些药物更容易获得来解决全球范围内严重的健康不平等问题。此外，合成的mrna可以快速改变——例如，用于制造新的COVID-19变体疫苗。

在Moderna和辉瑞公司的COVID-19疫苗中，使用合成mRNA使身体能够从SARS-CoV-2中制造刺突蛋白。机体将mRNA疫苗产生的病毒蛋白识别为外源并产生保护性免疫。这种情况会持续下去，如果身体后来接触到病毒，它的免疫细胞可以在病毒引起严重疾病之前将其中和。

了解细胞机制

细胞的解码机器被称为核糖体。它“读取”天然和合成mrna的遗传密码，以产生蛋白质。核糖体在mRNA上的精确定位对于制造正确的蛋白质至关重要，因为核糖体一次“读取”mRNA序列的三个碱基。这三个碱基决定了接下来加入到蛋白质链中的氨基酸。因此，即使核糖体沿着mRNA发生微小的移动，也会严重扭曲编码和产生的蛋白质。

当核糖体在mRNA中遇到一串被称为n1 -甲基假尿嘧啶的修饰碱基时，它会在10%的时间内滑动，导致mRNA被误读，并产生意想不到的蛋白质——这足以引发免疫反应。从mrna中去除这些n1 -甲基伪尿嘧啶可以防止“脱靶”蛋白质的产生。