自我复制RNA疫苗首次获得全面批准

研究人员展望了这项已经开发了20多年的技术的潜在用途和好处。

　　

另一种基于RNA的COVID-19疫苗的批准似乎并不是什么大新闻。但日本当局上周批准了一种针对SARS-CoV-2的疫苗，该疫苗使用一种可以在细胞内复制自身的RNA构建，这是世界上第一个获得监管机构完全批准的“自我扩增”RNA (saRNA)，标志着一项关键进展。

新的疫苗平台可以提供对各种传染病和癌症的有效防御。而且由于它可以以较低的剂量使用，它可能比其他信使RNA (mRNA)治疗有更少的副作用。

新批准的疫苗ARCT-154在临床试验中用作加强剂，由加利福尼亚州圣地亚哥的Arcturus Therapeutics及其合作伙伴CSL(一家总部位于澳大利亚墨尔本的生物技术公司)开发，与标准的mRNA COVID-19疫苗相比，它触发了更高水平的抗病毒抗体，在体内循环的时间更长。

20多年来，研究人员一直在努力使saRNA疫苗成为现实。CSL RNA项目负责人、mRNA药物联盟(Alliance for mRNA Medicines)副主席罗伯塔?邓肯(Roberta Duncan)表示:“第一个批准这一平台意义重大。”mRNA药物联盟是一个倡导组织，于上月成立，旨在推进该行业的政策重点。

加州圣地亚哥复制生物科学公司(replication Bioscience)的首席执行官兼联合创始人Nathaniel Wang说:“在这个领域，这是令人难以置信的验证。”该公司开发saRNA疫苗。他预计，随着技术的不断进步，saRNA技术将在各种治疗环境中逐渐取代传统的mRNA。

这种多功能性来自于它的独特功能。

传统的基于mRNA的COVID-19疫苗主要由一种被调控序列包围的病毒蛋白的遗传指令组成。只要这些指令持续存在，细胞的机制就会产生这种蛋白质，而这种蛋白质——被称为抗原——会刺激免疫反应。相比之下，saRNA疫苗更进一步，整合了抗原编码RNA复制和合成所需的基因，有效地建立了在细胞内制造疫苗的生物印刷机。

在ARCT-154的情况下，抗原是由SARS-CoV-2表达的一种称为spike的表面蛋白。这种复制机制取自一种自然存在的病毒，这是一种蚊子传播的病原体，被称为委内瑞拉马脑炎病毒，可导致马和人的致命脑肿胀。值得注意的是，Arcturus的科学家已经从病毒序列主干中去除了关键基因，从而使该系统无传染性，可以安全地用于人类。

人们常常认为saRNA疫苗平台仅仅是传统mRNA疫苗的一种变体，“但实际上并非如此”，加拿大温哥华英属哥伦比亚大学研究这项技术的生物工程师Anna Blakney说。“saRNA是一个完全不同的野兽。”

由于其病毒样的性质，saRNA以独特的方式与免疫系统相互作用，可能在一系列疾病情况下证明是有益的。例如，在预防感染方面，它的自我放大能力可以使使用较低的疫苗剂量成为可能。

与其他基于RNA的COVID-19强化疫苗相比，ARCT-154疫苗的人均需要量仅为十分之一至六分之一。减少每次注射的疫苗数量应能降低生产成本。尽管ARCT-154的副作用似乎与传统mRNA注射相当，但可以想象，该平台较小剂量的好处将有助于减轻疼痛、发烧、发冷和其他令人讨厌的症状，这些症状统称为反应性。

这些令人不快的反应仍然是人们接种基于mRNA的疫苗的一个相当大的障碍。比如季节性流感疫苗。使用旧疫苗技术的现有疫苗只会引起轻微的反应。目前，几种传统的基于mRNA的流感疫苗正在进行临床试验，这些疫苗显示出比现有疫苗产生更多保护性抗体的良好迹象。然而，马萨诸塞州剑桥市Tiba生物技术公司的联合创始人兼首席科学官Christian Mandl指出，它们的副作用仍有改进的余地。他说，saRNA疫苗的“较低剂量可能有助于解决一些反应性问题”。

saRNA疫苗平台确实有一些缺点。由于增加了基因指令，注射往往包含更长的序列——通常至少是传统mRNA注射长度的三倍——这增加了制造过程的复杂性。

它们还以复杂的方式与免疫系统发生作用——例如，通过形成有助于刺激有益免疫信号通路的复制中间体。然而，过度刺激可能会适得其反，包括当疫苗促使免疫系统阻止RNA复制时，从而使其益处无效。

Niek Sanders是比利时根特大学的基因治疗研究员，也是Ziphius疫苗公司的科学创始人，该公司位于比利时Merelbeke，主要开发基于saRNA的药物。“你必须找到最佳剂量的自我扩增RNA与合适的递送系统相结合。”

几十年来，生物技术行业一直在努力取得平衡。例如，从2003年到2010年，位于北卡罗来纳州三角研究园(Research Triangle Park)的AlphaVax公司对一系列传染病和癌症的saRNA候选疫苗进行了试验。AlphaVax的联合创始人乔纳森·史密斯(Jonathan Smith)表示，在未能获得进一步投资后，AlphaVax最终因“商业原因”而倒闭。史密斯目前是马里兰州盖瑟斯堡VLP Therapeutics公司的首席科学官，继续开发saRNA疫苗。

随着ARCT-154在日本获得批准，其开发人员目前正在欧洲寻求授权;预计监管部门将于明年做出决定。

华盛顿州西雅图高级健康研究所的总裁兼首席执行官Corey Casper说:“这有望开始打破自我扩增RNA不是一个可行平台的想法。”(另一种针对COVID-19的saRNA疫苗去年在印度被批准用于紧急用途;然而，这种疫苗的临床数据不那么令人印象深刻，产品授权的临时性质，以及印度不太严格的监管要求，都使得业内人士认为，ARCT-154的批准是该领域真正的分水岭。)

超过12种saRNA候选疫苗目前正在临床试验中，用于一系列应用——从带状疱疹和流感疫苗到癌症治疗疫苗。但研究人员已经在考虑该平台的更广泛应用。

例如，马萨诸塞州波士顿大学的生物化学家、马萨诸塞州布鲁克林的Keylicon生物科学公司的联合创始人Mark Grinstaff说，这项技术有朝一日可能被用于在体内生产治疗性蛋白质。

制造工厂目前使用生物反应器生产这种蛋白质，然后将其注射到需要治疗的人体内。在过去的几个月里，两个独立的研究小组发表了预印本，描述了改变saRNA的化学主干如何以积极的方式减少该技术的免疫触发效应。类似的化学调整通常用于传统的mRNA疫苗，但不用于ARCT-154或大多数其他saRNA产品。

Smith表示，“人们正在努力”扩大平台的范围。“saRNA有一些固有的优势——如果我们足够聪明地利用它们的话。”