Salk研究所Ronald Evans教授：药物如何针对胰腺癌的厚“疤痕组织”

索尔克大学的研究人员发现，抗癌药物HDAC抑制剂是如何通过改变疤痕组织(成纤维细胞)的发育来帮助治疗胰腺癌的。研究结果表明，HDAC抑制剂可能是对抗胰腺癌的有力工具，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用。

　　

胰腺癌是最致命的癌症之一-只有大约八分之一的患者在诊断后存活5年。这些令人沮丧的数据在一定程度上是由于大多数胰腺肿瘤周围都有一层厚厚的、几乎无法穿透的纤维化或疤痕组织，这使得药物很难进入并摧毁癌细胞。

现在，索尔克研究所的研究人员发现了一类名为HDAC抑制剂的抗癌药物是如何通过调节成纤维细胞(构成疤痕组织壁的细胞)的激活来帮助治疗胰腺癌的。

这项新研究发表在2023年12月6日的《自然通讯》上。

“事实证明，这些药物既能打击肿瘤本身，也能打击肿瘤周围的纤维化组织。“这可能是一种非常有效的治疗胰腺癌的方法，通常很难达到，”资深作者Ronald Evans教授说，他是索尔克基因表达实验室的主任，也是分子和发育生物学的主席。

作为对胰腺新肿瘤的反应，胰腺通常会激活成纤维细胞——支持大多数器官结构的结缔组织细胞。当成纤维细胞从静止状态转变为活跃状态时，会在癌细胞周围形成一层厚厚的疤痕组织。虽然这种正常的保护机制可以帮助隔离癌症并防止其扩散，但成纤维细胞也会产生信号分子，肿瘤本身可以利用这些信号分子生长。

“在大多数胰腺癌的情况下，成纤维细胞既扮演着好的角色，也扮演着坏的角色，这是一把双刃剑。”

在这项新的研究中，研究小组探索了一种被称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的实验性抗癌药物对成纤维细胞的影响。hdac改变了细胞内DNA的三维结构，使得其他分子更容易或更难以进入和读取DNA的某些片段。因此，靶向hdac可以防止细胞对其行为做出重大改变，例如癌细胞的失控生长。但是这些药物是如何对所有类型的细胞起作用的还不是很清楚。

在对分离细胞的实验中，研究人员发现HDAC抑制剂阻止成纤维细胞被激活并支持肿瘤。

“使用HDAC抑制剂实际上做了两件事——它既抑制了从成纤维细胞到癌细胞的生长信号，又减少了成纤维细胞的实际激活和积累，”Evans实验室的第一作者兼副研究员Gaoyang Liang说。

在小鼠实验中，研究人员发现一种实验性HDAC抑制剂，恩替诺他，既能降低胰腺肿瘤周围成纤维细胞的激活，又能减缓肿瘤的生长。当研究人员分析胰腺癌患者的数据时，他们发现了类似的现象:患者肿瘤周围纤维化组织中HDAC1的水平越高，结果就越差。

“这与我们在细胞和老鼠身上看到的结果是一致的，”如果成纤维细胞中有更多的HDAC活性，结果就会更糟。另一方面，如果抑制hdac，效果会更好。”

由于HDAC抑制剂通过阻止细胞激活某些遗传程序而起作用，研究人员想知道受药物影响的DNA片段与成纤维细胞激活最相关。他们发现了HDAC抑制剂阻止表达的几个基因，这表明新药可以针对这些基因来阻止成纤维细胞被激活，从而促进癌症的生长和纤维化。

该研究的合著者Annette Atkins说:“过去一直存在一些问题，即针对成纤维细胞治疗胰腺癌是好事还是坏事，因为人们已经证明，如果你完全去除成纤维细胞，实际上会使癌症更具侵袭性。”“但我们的研究结果表明，我们不必摆脱它们，只是限制它们的激活是有益的。”

需要做更多的工作来确定如何最好地将HDAC抑制剂输送到胰腺肿瘤周围的致密纤维化组织，以及如何将它们与其他癌症治疗方法最有效地结合起来。